Agnieszka Paculanka: Czym jest mutacja KRAS i jak wpływa ona na rozwój nowotworu w organizmie pacjenta?

Dr hab. n. med. Izabela Chmielewska: Białko KRAS występuje fizjologicznie w każdym organizmie i odpowiada za regulację procesów komórkowych, działając jako przełącznik pomiędzy wzrostem a brakiem wzrostu komórek. W przypadku pojawienia się mutacji dochodzi do zaburzenia przekazywania sygnału. Prowadzi to do ciągłej stymulacji, wzrostu oraz proliferacji, co w konsekwencji powoduje namnażanie się komórek nowotworowych i rozwój przerzutów.

W grupie pacjentów z rakiem niedrobnokomórkowym płuca mutacja genu KRAS występuje u ok. 20 do 30 proc. chorych. Szczególnie istotna jest specyficzna mutacja wariantu G12C, w której glicyna zostaje zastąpiona przez cysteinę. Mimo, że mutacja ta została odkryta wiele lat temu to  stosunkowo niedawno opracowano  leki, które można stosować w przypadku jej obecności, co pozwala wyeliminować wspomniane zaburzenie sygnałowe.

W jaki sposób i z jakiego materiału pobiera się próbki do oznaczania tej mutacji?

Mutacje oznaczamy w tkance nowotworowej zabezpieczonej na początku diagnostyki. Materiał pobiera się np. za pomocą bronchoskopii i badania EBUS, poprzez biopsję przezklatkową bądź podczas operacyjnego usunięcia zmiany pierwotnej lub przerzutowej. Na tym materiale wykonuje się szereg podstawowych badań molekularnych. Od wielu lat standardem jest oznaczanie mutacji w genie EGFR oraz rearanżacji ALK i ROS1. Obecnie do tego panelu dołączyły mutacja KRAS oraz mutacja BRAF, ponieważ leczenie dla tych grup pacjentów jest aktualnie refundowane w programie lekowym.

Osobną kwestią jest ocena ekspresji PD-L1, wskazująca na wrażliwość guza na immunoterapię. Odpowiednia ilość oraz jakość pobranego materiału - w tym wysoka zawartość komórek nowotworowych w próbce - są warunkiem koniecznym do przeprowadzenia badań molekularnych.

Najlepszym rozwiązaniem jest wykonanie złożonego badania metodą NGS, czyli sekwencjonowania następnej generacji, które ocenia wszystkie zaburzenia molekularne jednocześnie. Procedura laboratoryjna wymaga ok. 14 dni, jednak w efekcie uzyskuje się pełen profil genowy. Jeżeli materiał jest skąpy, źle utrwalony lub mało dostępny, a komórek nowotworowych jest niewiele, można wykonywać pojedyncze oznaczenia genów. Metody oparte na technologii PCR  charakteryzują się wysoką czułością w wykrywaniu konkretnych, wcześniej zdefiniowanych mutacji, co pozwala na sekwencyjną diagnostykę.

Sama mutacja KRAS była znana nauce od lat, jednak leki celowane to nowość. Dlaczego opracowanie cząsteczek blokujących to białko trwało tak długo?

Samo zaburzenie molekularne zostało zidentyfikowane już dawno temu. Jednak struktura tego nieprawidłowego białka okazała się tak skomplikowana i złożona, że przez wiele lat nie udawało się dopasować cząsteczki, która skutecznie zablokowałaby jego działanie. 

Dopiero niedawno opracowano dwie cząsteczki - sotorasib i adagrasib - których skuteczność, rozumianą jako wyższość nad standardową chemioterapią drugiej linii (docetakselem), udowodniono w badaniach klinicznych. Wykazano, że stosowanie terapii ukierunkowanej molekularnie w przypadku mutacji G12C przynosi lepsze rezultaty niż klasyczna chemioterapia. Obecnie oba te leki są refundowane w ramach programu lekowego B.6. Równolegle prowadzone są badania kliniczne nad łączeniem tych cząsteczek z chemioterapią oraz immunoterapią, co mogłoby umożliwić ich stosowanie już w pierwszej linii leczenia. Wyniki tych projektów nie są jeszcze znane.

Kiedy dokładnie wdraża się to leczenie i jakie konkretne korzyści odnosi pacjent w stosunku do tradycyjnej chemioterapii?

Leczenie ukierunkowane na tę specyficzną mutację jest refundowane dopiero w drugiej i kolejnych liniach terapeutycznych, ale wiedza o statusie mutacji od początku diagnostyki ułatwia planowanie terapii. Jeżeli pacjent nie miał oznaczonej mutacji na początku drogi, badanie należy bezwzględnie wykonać w momencie progresji choroby, czyli po niepowodzeniu pierwszej linii leczenia.

Terapia celowana inhibitorem KRAS G12C charakteryzuje się większą skutecznością niż standardowy docetaksel u chorych z niedrobnokomórkowym rakiem płuca i mutacją KRAS G12C. W badaniu III fazy KRYSTAL-12 wykazano, że adagrasib zmniejszał ryzyko progresji choroby lub zgonu o około 42 proc. w porównaniu z docetakselem (HR 0,58). Przełożyło się to na istotne wydłużenie czasu przeżycia wolnego od progresji oraz ponad trzykrotnie wyższy odsetek odpowiedzi na leczenie (31,9 proc. vs 9,2 proc.). Adagrasib wykazuje ponadto zdolność przenikania do ośrodkowego układu nerwowego i aktywność u części pacjentów z przerzutami do mózgu. Zarówno adagrasib, jak i sotorasib są terapiami celowanymi o korzystnym profilu bezpieczeństwa w porównaniu z klasyczną chemioterapią, choć ich działania niepożądane różnią się od toksyczności docetakselu.

Jak ta terapia wypada pod kątem profilu toksyczności? Jakie działania niepożądane wymagają kontroli?

Profil toksyczności różni się od tego obserwowanego przy chemioterapii. W przypadku adagrasibu dominują dolegliwości ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, objawy dyspeptyczne oraz przejściowa biegunka. Obserwuje się także podwyższenie parametrów enzymów wątrobowych, co wymaga regularnego monitorowania w trakcie terapii.

Ponieważ leczenie odbywa się drogą doustną (adagrasib przyjmuje się dwa razy dziennie), a okres półtrwania leku wynosi kilkanaście godzin, zarządzanie działaniami niepożądanymi jest stosunkowo proste. W razie potrzeby terapię można łatwo wstrzymać, a następnie dwukrotnie redukować dawkę dobową. Wspomniane objawy są zazwyczaj w pełni odwracalne i niezwykle rzadko zmuszają do całkowitego, permanentnego przerwania leczenia.

Co należy zrobić, gdy u pacjenta z progresją chcemy zastosować lek celowany, ale materiał archiwalny z pierwszej biopsji jest niedostępny lub uległ zniszczeniu?

Status mutacji KRAS pozostaje stały i nie ulega zmianie w trakcie kolejnych linii leczenia. Jeśli mutacja była obecna na początku choroby, można ją wykryć również później, korzystając z materiału archiwalnego (tzw. bloczka parafinowego). Procedura ta jest w pełni refundowana przez NFZ.

Jeżeli jednak pierwotny materiał jest niedostępny, uległ zużyciu (został skrojony ) na potrzeby wcześniejszych badań,  konieczne staje się przeprowadzenie ponownej biopsji. Wówczas poszukuje się zmiany nowotworowej w najłatwiej dostępnej lokalizacji, np. w obrębie przerzutu, bądź wykonuje się powtórną bronchoskopię.

Warto dodać, że w Polsce diagnostyka molekularna z wykorzystaniem tzw. płynnej biopsji, czyli oznaczenie zaburzeń genetycznych we krwi chorego właśnie została objęta refundacją dla określonych wskazań. Jest to istotny krok w kierunku zwiększenia dostępności nowoczesnej diagnostyki molekularnej. Dzięki nowym przepisom pacjenci, u których nie można pobrać odpowiedniej ilości tkanki lub uzyskany materiał jest niewystarczający do wykonania pełnej diagnostyki, będą mogli skorzystać z kompleksowych badań genetycznych wykonywanych z krwi. Pozwoli to szybciej zidentyfikować zmiany molekularne decydujące o wyborze najskuteczniejszego leczenia. Należy jednak podkreślić, że wdrażanie tej metody do rutynowej praktyki klinicznej nadal trwa i nie wszystkie laboratoria dysponują odpowiednim zapleczem technicznym oraz doświadczeniem w wykonywaniu i interpretacji badań z płynnej biopsji.

W leczeniu raka płuca pojawiają się już następne terapie celowane - na liście leków TLI znalazł się repotrektynib, zatwierdzony do leczenia dorosłych z zaawansowanym lub przerzutowym, ROS1-dodatnim niedrobnokomórkowym rakiem płuca. Jak częsta jest ta mutacja?

Repotrektynib to nowoczesna cząsteczka nakierowana na rearanżację w genie ROS1. Zaburzenie to występuje rzadko - u ok. 2 do 4 proc. pacjentów z rakiem płuca. W porównaniu z mutacją KRAS jest to niewielka grupa chorych, jednak korzyści z leczenia celowanego są w tym przypadku wyjątkowo długotrwałe.

Obecnie w terapii rearanżacji ROS1 stosuje się dwa zarejestrowane leki: kryzotynib oraz nowszy entrektynib, który wykazuje lepszą aktywność wobec przerzutów do mózgu niż kryzotynib,. Repotrektynib reprezentuje kolejną generację inhibitorów,  został zaprojektowany tak, aby dobrze penetrować do OUN i wykazuje bardzo wysoką aktywność wewnątrzczaszkową. Jest to kluczowe, ponieważ u chorych z rearanżacją ROS1 ryzyko wystąpienia przerzutów do mózgu jest znacznie wyższe niż w populacji ogólnej.

Badanie rearanżacji ROS1 wykonuje się standardowo na początku ścieżki diagnostycznej, ponieważ jej wykrycie automatycznie wyklucza pacjenta z immunoterapii. Wiemy, że immunoterapia u chorych z zaburzeniami w genach EGFR, ALK czy ROS1 nie przynosi korzyści klinicznych. Dlatego tak ważne jest pełne zabezpieczenie diagnostyczne przed rozpoczęciem pierwszej linii leczenia.

Patrząc szerzej - zamiana dożylnej chemioterapii na leczenie doustne w domu to nie tylko wygoda dla chorych, ale i duża różnica organizacyjna dla szpitali…

W Polsce wciąż nie ma powszechnej praktyki precyzyjnego kalkulowania kosztów pośrednich opieki medycznej. Jednocześnie nasz system opieki onkologicznej mierzy się z ogromnym obciążeniem. Pacjenci dzięki nowoczesnym terapiom żyją dłużej, co oznacza, że stale rośnie grupa osób wymagających przewlekłej opieki, przy jednoczesnym napływie nowo zdiagnozowanych chorych. Oddziały szpitalne są z tego powodu skrajnie przeciążone.

W przypadku terapii doustnej pacjent zgłasza się do szpitala jedynie raz w miesiącu. Wizyta trwa krótko: personel kontroluje parametry laboratoryjne, ocenia profil bezpieczeństwa leczenia i wydaje zapas tabletek do przyjmowania w domu. Zaangażowanie infrastruktury szpitalnej jest minimalne. Podobne korzyści organizacyjne przynosi zamiana form podania niektórych leków z dożylnych na podskórne.

Klasyczna chemioterapia dożylna generuje znaczne koszty: wymaga czasu na podanie, przygotowanie aseptyczne leku w aptece szpitalnej oraz zastosowania premedykacji. Dochodzą do tego koszty leczenia ciężkich powikłań, takich jak głębokie spadki odporności, zakażenia bakteryjne czy stany septyczne, które generują konieczność kosztownych hospitalizacji.

Mówi się wręcz, że współczesna onkologia staje się „ofiarą własnego sukcesu”. Jak duże są to wyzwania w codziennej praktyce lekarskiej?

Sformułowanie, że stajemy się „ofiarami własnego sukcesu”, często przywoływał prof. Piotr Wysocki, obrazując tempo wzrostu liczby leczonych pacjentów. Obecnie prowadzimy chorych z rozsianym procesem nowotworowym w obrębie płuc nawet przez 10 lat, co w przeszłości było nieosiągalne. Ci pacjenci regularnie, co trzy tygodnie, zgłaszają się do nas na podanie immunoterapii. 

Jednocześnie kadry medycznej jest zbyt mało w stosunku do potrzeb, a w wielu ośrodkach napływ pacjentów jest tak duży, że tłoczą się oni na korytarzach. Konieczna jest systemowa reorganizacja, aby usprawnić przepływ chorych i zminimalizować niedogodności, takie jak wielogodzinne oczekiwanie na przygotowanie leku do chemioterapii. Idealnym standardem byłaby sytuacja, w której pacjent zgłasza się na wyznaczoną godzinę, otrzymuje gotowy preparat i sprawnie opuszcza placówkę.

W onkologii klatki piersiowej dokonał się jednak gigantyczny postęp. Dawniej dysponowaliśmy zaledwie dwoma schematami chemioterapii, stosowanymi niezależnie od podtypu histopatologicznego. Dziś w programie lekowym mamy do dyspozycji ponad 30 schematów terapeutycznych, a kolejne czekają na procesy refundacyjne. Przykładem jest terapia celowana skierowana przeciwko mutacji powodującej pominięcie eksonu 14 w genie MET.  Choć leki stosowane w tym wskazaniu zostały zarejestrowane przez Europejską Agencję Leków, nadal nie są objęte refundacją w Polsce, co ogranicza dostęp pacjentów do tej formy leczenia. Choć pojedyncze mutacje dotyczą niewielkich odsetków chorych, to jeśli zsumujemy wszystkie zidentyfikowane zaburzenia molekularne, okaże się, że w przypadku raka gruczołowego płuca, aż u 50 proc. pacjentów jesteśmy w stanie dobrać spersonalizowaną, wysoce skuteczną terapię celowaną.

Przeczytaj także:

Rak płuca ma "ochroniarzy". Można ich rozbroić

Przełom za przełomem czyli immunoterapia kontra rak płuca

Sejm o raku płuca. Lung Cancer Units i NGS to podstawa, a nie luksus