W Polsce rocznie diagnozuje się od 2800 do 3000 przypadków nowotworów ośrodkowego układu nerwowego, a glejaki stanowią ponad 60-70 proc. tych nowotworów. Spośród nich glejak wielopostaciowy stanowi najagresywniejszą postać i odpowiada za znaczną część zgonów w tej grupie. W przypadku glejaka wielopostaciowego w Polsce stosowana strategia terapeutyczna opiera się na klasycznym schemacie: maksymalnie radykalna resekcja chirurgiczna (o ile możliwa), a następnie radioterapia pooperacyjna z chemioterapią (najczęściej temozolomidem) jako leczenie uzupełniające. Mimo to odsetek przeżyć długoletnich jest bardzo niski - trzecioroczne przeżycie nie przekracza 10 proc. chorych z tym rodzajem nowotworu.

Podejmowane są też próby wprowadzenia innowacyjnych terapii, np. w Bydgoszczy przygotowywany jest projekt kliniczny łączący terapię zmiennym polem elektrycznym z radioterapią stereotaktyczną w nawrotowych glejakach. Także badania genetyczne, klasyfikacja molekularna glejaków (np. mutacje IDH, status metylacji promotora MGMT), a także terapia celowana i immunoterapia są coraz częściej omawiane jako kierunki przyszłości w polskich ośrodkach onkologicznych. Badanie opisane w Nature Neuroscience podkreśla, że glejak wielopostaciowy nie jest wyłącznie nowotworem mózgu, co może mieć przełożenie na przyszłe opcje terapeutyczne.

Glejak atakuje czaszkę

Zespół badaczy z Montefiore Einstein Comprehensive Cancer Center i Albert Einstein College of Medicine wykazał, że glejak wielopostaciowy nie ogranicza się do samej tkanki mózgowej, lecz oddziałuje bezpośrednio na struktury kostne czaszki pacjenta. Dzięki wykorzystaniu zaawansowanych technik obrazowania, w tym tomografii komputerowej u ludzi oraz modeli zwierzęcych, udało się udokumentować, że guz powoduje postępującą erozję kości, szczególnie w miejscach, gdzie poszczególne płytki kostne czaszki łączą się ze sobą w tzw. szwach czaszkowych. To odkrycie ma znaczenie fundamentalne, ponieważ dowodzi, że glejak to choroba przenikająca granice anatomiczne i wpływająca na otaczające mikrośrodowisko, a nie tylko na tkankę nerwową.

Co szczególnie ważne, zjawisko to wydaje się unikalne dla glejaków i innych złośliwych guzów wewnątrzczaszkowych. Badacze podkreślają, że podobnej erozji nie obserwuje się w przypadku udarów, urazów mechanicznych mózgu czy nawet przy innych nowotworach rozwijających się poza układem nerwowym.

Wraz z degradacją kości naukowcy zaobserwowali istotne zmiany w strukturze mikroskopijnych kanałów łączących szpik kostny czaszki z tkanką mózgową. Liczba tych kanałów znacząco się zwiększała, a ich średnica stawała się większa, co potencjalnie ułatwiało wymianę komórek i cząsteczek sygnałowych pomiędzy szpikiem a mózgiem. Oznacza to, że glejak niejako "otwiera nowe drogi komunikacyjne", które mogą być wykorzystywane do przesyłania sygnałów prozapalnych oraz do napływu komórek układu odpornościowego wprost w rejon guza. Zjawisko to czyni z mikrotuneli swego rodzaju "autostrady", które zamiast chronić, mogą sprzyjać dalszej progresji nowotworu. W ten sposób czaszka, dotąd uważana za bierną barierę mechaniczną, okazuje się aktywnym elementem w patogenezie glejaka.

Reprogramowanie szpiku i immunologiczny sabotaż

Aby uchwycić subtelne zmiany zachodzące w mikrośrodowisku szpiku czaszki, naukowcy sięgnęli po jedną z najbardziej zaawansowanych metod biologii molekularnej - sekwencjonowanie RNA na poziomie pojedynczych komórek. Technika ta pozwala dokładnie prześledzić, jakie geny są aktywne w poszczególnych populacjach komórek i w jaki sposób guz wpływa na ich zachowanie.

Wyniki okazały się bezdyskusyjne: glejak radykalnie przestawia równowagę układu odpornościowego w stronę stanu przewlekłego zapalenia. Liczba neutrofili, a także innych prozapalnych komórek mieloidalnych, wzrosła niemal dwukrotnie, podczas gdy limfocyty B, których zadaniem jest produkcja przeciwciał i wspieranie odpowiedzi humoralnej, zostały niemal całkowicie wyeliminowane ze szpiku czaszki.

To odkrycie podważa wieloletnie przekonanie, że glejak jest chorobą lokalną, ograniczoną do obszaru tkanki mózgowej. Okazuje się, że nowotwór manipuluje układem odpornościowym w całym regionie czaszki, a jego działanie ma charakter systemowy i wielowarstwowy. Interesujące jest również to, że efekt ten nie rozciąga się równomiernie na wszystkie nisze szpikowe organizmu. Analiza porównawcza wykazała, że w szpiku kości udowej glejak wywołuje zupełnie inną odpowiedź - zamiast pobudzać, tłumi ekspresję genów związanych z produkcją komórek odpornościowych. Oznacza to, że guz działa wybiórczo, programując lokalne środowisko szpiku czaszki tak, aby wzmacniało jego agresywność, a jednocześnie osłabiając potencjalne zasoby obronne w odleglejszych częściach organizmu.

Leki na osteoporozę działają, ale...

Naukowcy sprawdzili, czy leki stosowane w osteoporozie, hamujące utratę kości, mogą powstrzymać erozję czaszki wywoływaną przez glejaka. Podano myszom z guzami dwa preparaty zatwierdzone przez FDA: kwas zoledronowy oraz denosumab.

Efekt na kości był pozytywny - erozja ustąpiła. Jednak okazało się, że terapia ma nieoczekiwane skutki uboczne. W jednym z modeli glejaka kwas zoledronowy przyspieszył wzrost guza. Jeszcze poważniejszym problemem był wpływ na immunoterapię. Oba leki znosiły korzystny efekt leczenia inhibitorami PD-L1 - terapii, która pobudza limfocyty T do atakowania komórek nowotworowych. To pokazuje, że interwencje w układzie kostnym mogą niechcący sabotować kluczowe elementy terapii przeciwnowotworowej.

- Odkrycie, że ten wyjątkowo trudny do leczenia guz manipuluje układem odpornościowym, tłumaczy, dlaczego dotychczasowe terapie, traktujące glejaka jako lokalny problem, zawodziły. Naszym celem jest teraz opracowanie metod przywracania równowagi immunologicznej w szpiku czaszki - zauważa dr Jinan Behnan.

Według ekspertów przyszłe strategie terapeutyczne mogą polegać na ograniczaniu produkcji neutrofili i monocytów, a jednocześnie na wspieraniu rozwoju limfocytów B i T. To podejście mogłoby przełamać odporność glejaka na immunoterapię i zwiększyć skuteczność leczenia.

Czytaj także:

Jaskółka nadziei dla chorych na glejaka. Pierwszy nowy lek od 25 lat

Leczenie glejaków: lek dla pacjentów z mutacją IDH z pozytywną oceną