Zespół kierowany przez Timo D. Müllera z Helmholtz Munich zaproponował rozwiązanie, które może zmienić sposób leczenia chorób metabolicznych. Punktem wyjścia były dobrze znane leki inkretynowe, działające na szlaki GLP-1 i GIP - dziś fundament terapii otyłości i cukrzycy typu 2.

To właśnie te mechanizmy odpowiadają za kontrolę apetytu, wydzielanie insuliny i poziom glukozy we krwi. Leki je naśladujące - jak semaglutyd czy tirzepatyd - zrewolucjonizowały leczenie, ale wciąż nie rozwiązują wszystkich problemów metabolicznych.

- Nasze pytanie było proste: jak wzmocnić działanie inkretyn, nie dokładając kolejnego leku działającego ogólnoustrojowo i zwiększającego ryzyko działań niepożądanych? - tłumaczy Müller.

Odpowiedzią okazała się koncepcja "adresu z ładunkiem". Naukowcy chemicznie połączyli cząsteczkę inkretynową z drugim składnikiem - lekiem metabolicznym lanifibranorem, należącym do tzw. agonistów PPAR.

Lek jak "koń trojański"

Nowa cząsteczka działa w dwóch etapach. Najpierw jej część inkretynowa wiąże się z receptorami GLP-1 lub GIP na powierzchni komórki. Dopiero tam aktywuje się drugi element. Lanifibranor oddziałuje na receptory jądrowe PPAR - "przełączniki" regulujące geny odpowiedzialne za metabolizm tłuszczów i cukrów.

Efekt? Jedna cząsteczka aktywuje jednocześnie 5 celów terapeutycznych: dwa receptory na powierzchni komórki (GLP-1R i GIPR) oraz trzy typy PPAR wewnątrz niej. Müller opisuje to obrazowo jako "konia trojańskiego" i porównanie wydaje się być naprawdę trafne.

To podejście ma jeszcze jedną zaletę: pozwala znacząco zmniejszyć dawkę drugiego składnika. Ponieważ nie jest on podawany oddzielnie i ogólnoustrojowo, tylko precyzyjnie i miejscowo, jego ilość może być nawet rzędy wielkości niższa. To z kolei oznacza większe bezpieczeństwo dla pacjenta i mniej potencjalnych działań niepożądanych, które wcale nie są tak rzadkie przy lekach metabolicznych.

Pierwsze wyniki badań optymistyczne

W modelach mysich z otyłością wyzwalaną dietą nowa cząsteczka przyniosła konkretne efekty. Zwierzęta jadły mniej, traciły więcej masy ciała i osiągały lepsze wyniki metaboliczne niż przy stosowaniu standardowych terapii inkretynowych.

- Myszy nie tylko schudły bardziej niż przy klasycznym współagonizmie GLP-1/GIP, ale w części analiz efekt był nawet silniejszy niż przy samym GLP-1 - podkreśla Daniela Liskiewicz, współautorka badania. To ważne, bo sugeruje, że nie chodzi tylko o "więcej tego samego", ale o realne wzmocnienie efektu terapeutycznego dzięki synergii mechanizmów.

Zmiany nie ograniczały się do masy ciała. U zwierząt poprawiła się kontrola glikemii - poziom glukozy we krwi spadł, a organizm lepiej reagował na insulinę. Nie zaobserwowano natomiast sygnałów dwóch poważnych działań niepożądanych związanych z agonistami PPAR - zatrzymywania płynów i anemii. Działania uboczne ze strony przewodu pokarmowego były porównywalne do tych znanych z obecnych leków inkretynowych.

Możliwe korzyści dla serca i wątroby

Dane z badań sugerują także dodatkowe, potencjalnie korzystne efekty - m.in. w obrębie serca i wątroby. To szczególnie ważne, bo otyłość i cukrzyca typu 2 rzadko występują w izolacji - często towarzyszą im choroby sercowo-naczyniowe i stłuszczenie wątroby. Jeśli te obserwacje potwierdzą się w dalszych badaniach, nowa klasa leków mogłaby działać szerzej niż obecne terapie, obejmując cały zespół metaboliczny.

Wyniki zostały opublikowane w Nature, ale badania są na razie na etapie przedklinicznym. Kluczowe pytanie brzmi: czy podobne efekty uda się uzyskać u ludzi, co wcale nie jest oczywiste. Receptor GIP działa nieco inaczej u myszy i u ludzi, co może wpłynąć na skuteczność terapii.

Czytaj także:

Leki GLP-1 skuteczne, ale obciążają jelita. Nowe dane

Pierwsza terapia dla osób z rzadką odmianą otyłości