Guz nie jest tylko zbiorem zmutowanych komórek. To całe mikrośrodowisko, w którym nowotwór aktywnie podporządkowuje sobie okoliczne tkanki i elementy układu odpornościowego. W praktyce oznacza to, że wokół komórek rakowych powstaje coś w rodzaju biologicznej twierdzy, która blokuje dostęp limfocytów zdolnych do ich zniszczenia. Z tego powodu wiele nowoczesnych immunoterapii, mimo sukcesów w niektórych chorobach krwi, wciąż zawodzi w przypadku guzów litych, np. raka płuca czy raka jajnika. Układ odpornościowy nie jest w stanie sforsować "obrony" guza, bo zostaje skutecznie unieszkodliwiony już u bram.

Ważną rolę odgrywają tu makrofagi związane z guzem. W zdrowym organizmie są to komórki pierwszej linii obrony - zwalczają patogeny, usuwają uszkodzone komórki i inicjują reakcję zapalną. W nowotworach jednak zostają przeprogramowane. Zamiast alarmować układ odpornościowy, tłumią go, wspierają wzrost guza i ułatwiają powstawanie przerzutów.

Jak podkreśla Jaime Mateus-Tique z Icahn School of Medicine at Mount Sinai, guz nowotworowy należy postrzegać właśnie jako taką strukturę obronną: komórki rakowe otoczone przez komórki, które je karmią i chronią. Dopóki ta "straż" jest aktywna, immunoterapia nie ma szans zadziałać w pełni.

Immunologiczny koń trojański

Zespół z Mount Sinai zaproponował rozwiązanie inspirowane koncepcją konia trojańskiego. Zamiast próbować sforsować mury, terapia wchodzi do guza bocznymi drzwiami. Celem nie są komórki nowotworowe, lecz właśnie makrofagi, które tworzą immunologiczną tarczę ochronną.

Naukowcy wykorzystali zmodyfikowane limfocyty T pacjenta, czyli komórki CAR-T. W klasycznych terapiach CAR-T są one projektowane tak, by rozpoznawały konkretne antygeny na powierzchni komórek nowotworowych. W przypadku wielu guzów litych takie cele są jednak trudne do znalezienia lub bardzo zmienne. Dlatego tym razem CAR-T zaprogramowano tak, by rozpoznawały makrofagi obecne w guzie.

To nie wszystko. Limfocyty CAR-T zostały dodatkowo wyposażone poprzez zdolność do wytwarzania interleukiny-12 (IL-12), silnej cząsteczki pobudzającej układ odpornościowy. IL-12 działa jak sygnał alarmowy - aktywuje inne limfocyty T zdolne do zabijania komórek nowotworowych i zmienia lokalne środowisko guza z immunosupresyjnego na immunoaktywne.

W badaniach przedklinicznych na myszach z przerzutowym rakiem płuca i jajnika efekty były wyraźne. Zwierzęta żyły znacznie dłużej niż w grupach kontrolnych, a u części z nich doszło do całkowitej eliminacji nowotworu.

Co dzieje się wewnątrz guza?

Aby zrozumieć mechanizm działania terapii, badacze sięgnęli po zaawansowane techniki genomiki przestrzennej. Analizy pokazały, że po podaniu CAR-T zmienia się cała architektura guza. Znikają komórki tłumiące odpowiedź immunologiczną, a ich miejsce zajmują limfocyty zdolne do skutecznego ataku na raka. To oznacza, że terapia nie zależy od obecności konkretnego antygenu nowotworowego. Można powiedzieć, że jest "antygenowo niezależna", co otwiera drogę do zastosowania jej w wielu różnych typach nowotworów, także tych dotąd opornych na immunoterapię.

Makrofagi występują praktycznie w każdym guzie nowotworowym i często liczebnie przewyższają same komórki rakowe. Jak podkreśla Brian Brown, dyrektor Icahn Genomics Institute, nowotwór wykorzystuje je jako żywą tarczę. Nowa terapia nie tylko usuwa tę tarczę, ale wręcz zmienia jej funkcję - z ochronnej w destrukcyjną dla raka. Fakt, że ta sama strategia zadziałała w modelach raka płuca i jajnika, sugeruje, że może mieć charakter uniwersalny.

Autorzy badania, opisanego w Cancer Cell, wyraźnie podkreślają, że nie mówimy o gotowym leku. Wyniki dotyczą modeli zwierzęcych i stanowią dowód koncepcji nowego podejścia terapeutycznego. Przed badaniami z udziałem ludzi konieczna jest dokładna ocena bezpieczeństwa, zwłaszcza że IL-12 może wywoływać silne reakcje zapalne. Zespół pracuje obecnie nad jeszcze lepszą kontrolą miejsca i czasu uwalniania IL-12 w obrębie guza, tak aby maksymalizować skuteczność i jednocześnie ograniczać ryzyko działań niepożądanych.

Czytaj także:

Rak płuca u kobiet wreszcie hamuje. Polska na plus w prognozach

Nowa szczepionka, która zmusza raka do wyjścia z ukrycia