W październiku ubiegłego roku FDA (Amerykańska Agencja Żywności i Leków) wstrzymała dwa badania III fazy: Magnitude oraz Magnitude-2. Decyzja zapadła po tym, jak u uczestnika badania Magnitude - obejmującego chorych z kardiomiopatią amyloidozy transtyretyny (ATTR-CM) - odnotowano znaczny wzrost enzymów wątrobowych. Stan pacjenta pogorszył się i ostatecznie zakończył zgonem.

Teraz agencja zniosła także drugie z dwóch zawieszeń. W styczniu FDA pozwoliła wznowić badanie Magnitude-2, dotyczące pacjentów z dziedziczną amyloidozą transtyretynową z polineuropatią (ATTRv-PN). Intellia poinformowała, że również badanie Magnitude może być kontynuowane. Firma wraca do realizacji programów klinicznych eksperymentalnego leku - nexiguran ziclumeran (nex-z) - rozwijanego we współpracy z Regeneronem.

Nowe warunki FDA

Zgoda FDA nie jest bezwarunkowa. Intellia musi wprowadzić dodatkowe zabezpieczenia. Z badania Magnitude wykluczeni zostaną pacjenci z określonymi problemami wątroby, z frakcją wyrzutową serca poniżej 25 proc. oraz osoby z niedawną niestabilnością sercowo-naczyniową. W obu badaniach zaostrzony zostanie monitoring enzymów wątrobowych. Firma ma też jasno określone wytyczne dotyczące krótkotrwałego stosowania steroidów u pacjentów, u których pojawią się niepokojące objawy.

- Jesteśmy bardzo zadowoleni, że uzgodniliśmy z FDA dalszą ścieżkę dla badania Magnitude, z rozwiązaniami zaprojektowanymi tak, by dodatkowo zwiększyć bezpieczeństwo pacjentów i umożliwić dalszą ocenę nex-z w szerokiej populacji chorych z ATTR-CM - powiedział prezes i dyrektor generalny Intellii, dr John Leonard.

Czym jest nex-z?

Nex-z to terapia jednorazowa oparta na edycji genów CRISPR. Jej celem jest trwałe wyłączenie genu odpowiedzialnego za produkcję białka transtyretyny. W amyloidozie mutacje tego genu prowadzą do powstawania nieprawidłowego białka, które tworzy złogi uszkadzające serce i inne narządy. W ATTR-CM dominują objawy kardiologiczne i postępująca niewydolność serca. W ATTRv-PN głównym problemem jest uszkodzenie nerwów obwodowych. Obecne terapie spowalniają chorobę, ale nie eliminują jej przyczyny. Edycja genu ma działać u źródła.

Technicznie nex-z wykorzystuje nanocząsteczki lipidowe do dostarczenia narzędzi CRISPR bezpośrednio do komórek wątroby, gdzie produkowana jest transtyretyna. To podejście in vivo, bez konieczności pobierania i modyfikowania komórek poza organizmem.

Powracający problem

Toksyczność wątroby to powracające wyzwanie w terapiach genowych. Wątroba jest często celem leczenia, a jednocześnie narządem wrażliwym na reakcje immunologiczne i przeciążenie wektorami.

W ostatnich miesiącach uniQure wstrzymało część dawek w badaniu terapii genowej w chorobie Fabry'ego po wzroście enzymów wątrobowych u dwóch pacjentów. Sarepta Therapeutics mierzyła się z poważnym kryzysem bezpieczeństwa, gdy jej terapie oparte na wektorach AAV, w tym dopuszczony lek Elevidys, były powiązane z trzema zgonami z przyczyn wątrobowych.

Czytaj także:

Nowy mechanizm CRISPR odkryty z udziałem polskich naukowców

1,68 mld euro rocznie dla Polski z badań klinicznych