Naukowcy ze Scripps Research opisali nową klasę związków - ENDOtolliny - które wybiórczo ograniczają patologiczny stan zapalny. To ogromna zmiana w podejściu do leczenia chorób autoimmunologicznych, takich jak toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów czy młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów. Choroby te, tylko w Polsce, dotyczą ok. 2-3 mln osób i stanowią jedno z największych wyzwań dla medycyny przewlekłej.

Kluczowe było zrozumienie samego źródła problemu, a nie jedynie jego skutków. Zamiast tłumić cały układ odpornościowy, badacze postawili na identyfikację konkretnego szlaku molekularnego odpowiedzialnego za nieprawidłową aktywację zapalenia. Szczegóły opisano w czasopiśmie Nature Chemical Biology.

Obecne leczenie nie wystarcza

Standardowe terapie autoimmunologiczne działają szeroko i często nieselektywnie. Przykładem jest hydroksychlorochina, stosowana od lat w leczeniu tocznia i innych chorób zapalnych. Jej mechanizm polega na blokowaniu funkcji endosomów - struktur wewnątrz komórek, które odpowiadają za przetwarzanie i przekazywanie sygnałów immunologicznych.

Choć skuteczna, ingerencja ta nie ogranicza się wyłącznie do nieprawidłowych procesów. Endosomy uczestniczą w wielu podstawowych funkcjach komórkowych, dlatego ich zahamowanie może prowadzić do działań niepożądanych - od dolegliwości żołądkowo-jelitowych po uszkodzenia siatkówki oka. Problemem pozostaje również sama natura tych leków: działają "globalnie", a więc osłabiają także te elementy układu odpornościowego, które są wciąż potrzebne.

Teraz skupiono się na interakcji dwóch białek - Munc13-4 i syntaxin 7 - które muszą się połączyć, aby aktywować receptory toll-podobne (TLR) w endosomach. Te TLR-y są jednymi z najważniejszych "czujników" wrodzonej odporności. Rozpoznają materiał genetyczny patogenów, takich jak wirusy i bakterie, a także inicjują reakcję zapalną. W chorobach autoimmunologicznych nie działają - zamiast reagować na zagrożenie, aktywują się w odpowiedzi na własne DNA i RNA, np. uwalniane z neutrofilowych sieci zewnątrzkomórkowych (NETs). Efektem jest przewlekły stan zapalny, który prowadzi do uszkodzenia tkanek.

Tu działają ENDOtolliny. Blokują "molekularny uścisk dłoni" między Munc13-4 a syntaxin 7, uniemożliwiając aktywację TLR-ów. Co ważne, nie wpływają na inne funkcje komórki ani na pozostałe szlaki odpornościowe.

32 tys. kandydatów na lek

Aby znaleźć cząsteczki zdolne do tak precyzyjnego działania, zespół przeprowadził szeroko zakrojony screening ok. 32 tys. związków chemicznych. Kluczowa była sama metoda badań. Zamiast "wyjmować" pojedyncze białka i analizować je w oderwaniu od reszty, naukowcy postawili na testy w żywych, nienaruszonych komórkach. Dzięki temu wszystkie ich struktury - w tym endosomy - działały tak jak w naturalnych warunkach. Takie podejście zwiększa prawdopodobieństwo, że wytypowane cząsteczki będą działać w żywych organizmach, a nie tylko w warunkach laboratoryjnych.

Spośród przebadanych związków największą skuteczność wykazała cząsteczka oznaczona jako ENDO12. W modelach zwierzęcych jej podanie prowadziło do spadku poziomu kluczowych markerów zapalnych, takich jak interleukina 6 (IL-6), interferon gamma (IFN-γ) oraz mieloperoksydaza (MPO). Najważniejszym wynikiem było zachowanie pełnej zdolności organizmu do odpowiedzi na infekcję wirusową. Zwierzęta leczone ENDO12 reagowały na zakażenie w sposób prawidłowy, bez oznak upośledzenia odporności.

Nie tylko choroby autoimmunologiczne

Autorzy badania wskazują, że zastosowanie ENDOtollin może być znacznie szersze. Jednym z najbardziej obiecujących kierunków jest leczenie tzw. burzy cytokinowej - gwałtownej, niekontrolowanej reakcji zapalnej, która może prowadzić do niewydolności narządów.

Zjawisko to było szeroko obserwowane u pacjentów z ciężkim COVID-19, ale występuje także jako powikłanie nowoczesnych terapii onkologicznych, m.in. CAR-T. W obu przypadkach ważną rolę odgrywają mediatory zapalne, w tym IL-6 - dokładnie te same, które zostały skutecznie obniżone w badaniach nad ENDO12.

Warto nadmienić, że przeprowadzone badania mają charakter przedkliniczny. Kolejne kroki obejmują testy w bardziej zaawansowanych modelach chorób oraz optymalizację właściwości farmakologicznych związków, tak aby mogły być bezpiecznie stosowane u ludzi.

Czytaj także:

Przełomowy lek na łuszczycę. Tabletka zamiast zastrzyku

Kolejny dowód na związek EBV ze stwardnieniem rozsianym