Dotychczasowe testy genetyczne - nawet te oparte na sekwencjonowaniu całego egzomu - koncentrują się głównie na pojedynczych mutacjach DNA. Tymczasem wiele poważnych schorzeń rozwija się wskutek zaburzeń strukturalnych obejmujących większe fragmenty genomu - czasem tysiące par zasad. Te tzw. warianty strukturalne (SV) obejmują delecje, duplikacje, translokacje czy odwrócenia fragmentów DNA. Gdy takie zmiany pojawiają się w komórkach rozrodczych, mogą zaburzyć rozwój zarodka lub dziecka, prowadząc do niepełnosprawności, wad narządów czy chorób metabolicznych.

Jeszcze trudniejsze do wykrycia są złożone warianty strukturalne - gdy fragmenty genomu ulegają przeorganizowaniu w kilku miejscach jednocześnie. Obecne testy genetyczne, które analizują krótkie odcinki DNA, nie są w stanie poprawnie odtworzyć całej układanki. Jak tłumaczą autorzy badania, zebranie krótkich fragmentów DNA w jeden spójny obraz wymaga olbrzymich zasobów obliczeniowych i zaawansowanych algorytmów - a nawet wtedy łatwo o błędną interpretację.

Jak wykryć "niewykrywalne" choroby

Nowe badanie, opublikowane w Nature Communications, przeprowadzono w ramach projektu 100 000 Genomes Project, obejmującego analizę DNA pacjentów z rzadkimi chorobami oraz ich rodzin. Zespół z Wellcome Sanger Institute, Genomics England, Cambridge University Hospitals NHS Foundation Trust i innych ośrodków przeanalizował 13 700 genomów dzieci i rodziców.

W wyniku analizy badacze zidentyfikowali 1870 wariantów strukturalnych, z których aż 1/8 była złożona - czyli obejmowała kilka połączonych zmian. Co istotne, tego typu warianty były dwukrotnie częściej pomijane przez obecne testy kliniczne. Dzięki nowemu podejściu, naukowcy mogli nie tylko je wykryć, ale też sklasyfikować w 9 funkcjonalnych podtypów, zależnie od wpływu, jaki wywierały na organizm pacjentów.

Ta szczegółowa klasyfikacja umożliwiła ponowne postawienie diagnozy u 145 dzieci z chorobami rzadkimi. W ok. 60 przypadkach odkryte zmiany nie były widoczne w żadnych wcześniejszych testach. W pozostałych przypadkach metoda ujawniła nowe informacje o mechanizmach choroby, np. które geny zostały przerwane, połączone lub utraciły swoją funkcję.

Złożone zmiany strukturalne mają związek z całym spektrum schorzeń: od chorób neurologicznych i rozwojowych po wady układu szkieletowego, skóry i nerek. W wielu przypadkach mutacje nie niszczyły genów całkowicie, lecz subtelnie zmieniały ich strukturę, np. przesuwając fragmenty kodu w nowe miejsca lub łącząc dwa geny w jeden. Tego typu geny fuzyjne mogą prowadzić do poważnych zaburzeń rozwojowych lub zwiększonego ryzyka nowotworów.

Naukowcy podkreślają, że zrozumienie, jak i gdzie dochodzi do takich zmian, pozwoli nie tylko diagnozować, ale też przewidywać, jak dana choroba będzie się rozwijać. - Nasza metoda pozwala nie tylko zobaczyć, że doszło do delecji czy duplikacji, ale też w jaki sposób te zmiany zachodzą razem - coś, czego dotychczasowe testy nie potrafiły pokazać. Dzięki temu możemy budować dokładniejszy obraz genomu i jego wpływu na zdrowie pacjentów - wyjaśnia dr Hyunchul Jung, pierwszy autor badania z Wellcome Sanger Institute.

Nowa nadzieja na diagnozę i leczenie

Uzyskanie diagnozy to często punkt zwrotny dla rodzin dzieci z chorobami rzadkimi. Pozwala zrozumieć przyczynę objawów, uzyskać wsparcie finansowe, rehabilitacyjne czy psychologiczne, a czasem również dostęp do terapii eksperymentalnych. Jak mówi prof. Helen Firth z Cambridge University Hospitals: - Diagnoza otwiera rodzinom drzwi, które wcześniej były zamknięte. W wielu przypadkach pomaga zrozumieć, dlaczego choroba wystąpiła, i jak można nią lepiej zarządzać.

Nowa metoda nie jest jedynie narzędziem do stawiania diagnoz, ale także kluczem do przyszłych terapii. Każdy z 9 typów wariantów strukturalnych może wpływać na komórki w inny sposób - od zaburzeń transkrypcji po utratę kontroli nad ekspresją genów. Dalsze badania mogą doprowadzić do wczesnej identyfikacji pacjentów wymagających interwencji, opracowania biomarkerów postępu choroby, a nawet stworzenia terapii genowych korygujących wadliwe fragmenty DNA.

Nasza metoda pomaga zbudować most między surowymi danymi a praktyczną diagnozą. W przyszłości może także poprawić zarządzanie chorobami genetycznymi. Gdy sekwencjonowanie genomu stanie się powszechne - nie tylko w NHS, ale i na całym świecie - taka analiza otworzy zupełnie nowe sposoby pomocy pacjentom - zauważa dr Raheleh Rahbari, główna autorka badania.

Prace zespołu z Sanger Institute to ważny krok w stronę pełnej interpretacji ludzkiego genomu, nie tylko na poziomie sekwencji liter, lecz także jego trójwymiarowej struktury. Dzięki temu naukowcy mogą dostrzec to, co do tej pory pozostawało niewidoczne. Dla 145 rodzin badanie to oznacza koniec długiej podróży w poszukiwaniu diagnozy. Dla medycyny - początek nowej ery, w której struktura genomu stanie się równie ważna jak jego sekwencja.

Czytaj także:

Zespół MINA - nowa rzadka choroba genetyczna uszkadza neurony ruchowe

Rekord w sekwencjonowaniu DNA: cały genom w 4 godziny