Prof. Niedoszytko jest kierownikiem Kliniki Alergologii Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego. Pacjentów z mastocytozą leczy w Uniwersyteckim Centrum Klinicznym Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego.

Aleksandra Kurowska: Czym właściwie jest mastocytoza i dlaczego zajmują się nią akurat alergolodzy, skoro to choroba szpiku i to nowotworowa?

Prof. dr hab. n. med. Marek Niedoszytko: Mastocytoza to rzadka choroba nowotworowa szpiku kostnego. Alergologia zajmuje się nią dlatego, że mastocyty - czyli komórki tuczne - są głównymi komórkami odpowiedzialnymi za objawy reakcji anafilaktycznej i wstrząsu. U chorych na mastocytozę te niebezpieczne objawy występują znacznie częściej niż w ogólnej populacji. Szacuje się, że aż 40 proc. tych pacjentów doświadcza reakcji anafilaktycznej po użądleniu przez owady, często również w wyniku alergii na leki, pokarm czy inne czynniki. Co dramatyczne, jeżeli ktoś umiera w wyniku anafilaksji, najczęściej jest to właśnie osoba chorująca na mastocytozę.

Czy pacjenci z silnymi alergiami są rutynowo badani pod kątem tej choroby?

Obecnie tak, stało się to już badaniem rutynowym. Kiedy w 2004 r. zaczynałem zajmować się tą chorobą, możliwości były zupełnie inne, a testy robiliśmy głównie na potrzeby badań naukowych. Dziś u osób z ciężkimi alergiami na jady owadów lub z częstymi, niewyjaśnionymi wstrząsami anafilaktycznymi standardowo bada się stężenie tryptazy mastocytarnej we krwi obwodowej. Podwyższony poziom tego markera to sygnał, że pacjent może mieć mastocytozę. Jeśli zachodzi takie podejrzenie, chorzy trafiają do Polskiego Ośrodka Mastocytozy w Gdańskim Uniwersytecie Medycznym i Uniwersyteckim Centrum Klinicznym. Tam przeprowadzamy szczegółowe badania szpiku. Posiadamy pełne zaplecze histopatologiczne, cytofotometryczne oraz bardzo czułą metodę RT-qPCR w laboratorium genetycznym. Ta ostatnia pozwala wykryć mutację w genie kinazy tyrozynowej, którą posiada większość pacjentów. Chorymi zajmują się lekarze z Kliniki Alergologii, Kliniki Dermatologii, Wenerologii i Alergologii, Kliniki Hematologii i Transplantologii, Kliniki Pediatrii, Hematologii i Onkologii oraz Kliniki Pediatrii, Gastroenterologii, Alergologii i Żywienia Dzieci naszej uczelni i szpitala.

Czy ta konkretna mutacja ma znaczenie dla dalszego postępowania z pacjentem?

Ogromne. Ma ją prawie każdy chory, a u 80 proc. występuje ona w specyficznym miejscu, co bezpośrednio wpływa na późniejsze leczenie. Przez tę mutację niektóre leki po prostu na pacjenta nie działają. Pod naszą opieką w Gdańsku znajduje się obecnie grupa ok. 800 chorych z całej Polski - w tym 200 dzieci i 600 dorosłych - którzy zebrali się u nas przez ostatnie 22 lata. Przyjeżdżają do nas na diagnostykę oraz leczenie trudnych przypadków alergii na jady owadów, w których samo przeprowadzenie wstępnego kursu odczulania bywa bardzo ryzykowne.

Jak w takim razie wygląda leczenie mastocytozy na co dzień?

To zależy od objawów, bo ich gama u chorych jest bardzo szeroka. Ok. 80 proc. pacjentów ma zmiany skórne. Najczęściej są to charakterystyczne wykwity w typie pokrzywki barwnikowej, rzadziej mastocytozy uogólnionej skóry czy mastocytomy. Tutaj leczenie polega na stosowaniu leków przeciwhistaminowych oraz miejscowych sterydów. Dawniej stosowano fototerapię (powszechnie znaną jako terapia PUVA), ale dziś istnieje podejrzenie, że może ona sprzyjać różnym nowotworom skóry, na które chorzy z mastocytozą i tak są bardziej narażeni niż ogólna populacja.

A co dzieje się w przypadku wystąpienia wstrząsu?

Wtedy stosuje się standardowe postępowanie ratunkowe, czyli podanie adrenaliny domięśniowo. Później pogotowie podaje tlen i płyny. Lekami drugiego rzutu są sterydy i leki przeciwhistaminowe, a przy skurczu oskrzeli (bronchospazmie) stosuje się β2-mimetyki i sterydy wziewne. Jednak w przypadku reakcji na jady owadów najważniejszym leczeniem przyczynowym jest immunoterapia alergenowa. W naszym ośrodku w UCK często rozpoczynamy ją procedurą tzw. ultra-rush - to szybka faza wstępna odczulania, która wiąże się z dużym ryzykiem reakcji anafilaktycznych, dlatego musi odbywać się w warunkach oddziału stacjonarnego alergologii. Potem pacjenci kontynuują immunoterapię podtrzymującą w oddziałach jednodniowych alergologii. Otrzymują zastrzyki podskórne z jadem owadów - na początku co 4 tygodnie, w kolejnym roku co 6 tygodni, a w kolejnych latach co 8 tygodni.

Czyli pacjenci z mastocytozą muszą przyjmować te zastrzyki do końca życia?

Tak, w przypadku pacjentów chorujących na mastocytozę immunoterapię prowadzimy przez całe życie (lifelong), ponieważ u tych chorych nie da się uzyskać trwałej odpowiedzi układu odpornościowego. U pozostałych alergików standardowe odczulanie trwa 5 lat i można je zakończyć. Opisywano jednak mnóstwo przypadków, w których u pacjenta z mastocytozą po 5 latach przerywano odczulanie, po czym ponowne użądlenie wywoływało reakcję zagrażającą życiu, a nawet zgon. To leczenie dosłownie ratuje im życie.

W jakim wieku najczęściej diagnozuje się tę chorobę?

Chorzy mogą być diagnozowani w każdym wieku. Na mastocytozę chorują kobiety, mężczyźni, osoby starsze, a także dzieci i niemowlęta. Co ciekawe, u pacjentów, którzy nie mają zmian skórnych i nie wykazują alergii, wskazaniem do diagnostyki bywa niespodziewana osteoporoza występująca w młodym wieku bez widocznych czynników ryzyka. Gdy u młodej osoby dochodzi do złamania patologicznego, a jej stan zdrowia nie wskazuje na ryzyko osteoporozy, przyczyną może być właśnie mastocytoza. Dzięki upowszechnieniu oznaczania tryptazy wyłapujemy te 20 proc. chorych, u których nie występują objawy skórne, a którzy dawniej całkowicie wypadali z naszej diagnostyki.

Wspomniał Pan wcześniej o programach lekowych. Kogo one dotyczą?

Programy lekowe w oddziałach hematologii dotyczą zaawansowanych, agresywnych postaci choroby, które stanowią kilka procent przypadków. Mówimy tu o białaczce mastocytarnej, zaawansowanej mastocytozie czy mastocytozie współistniejącej z innymi nowotworami szpiku. Bez takiego leczenia czas przeżycia pacjentów wynosi zaledwie kilka miesięcy. Kiedyś jedynym lekiem był imatynib, ale on nie działa na wspomnianą mutację występującą u 80 proc. chorych. Teraz mamy nowoczesne leki, takie jak midostauryna czy awaprytynib, działające poprzez hamowanie aktywności kinaz, które są odpowiedzialne za wzrost i rozprzestrzenianie się nieprawidłowych komórek tucznych w organizmie. Bez terapii nieprawidłowe komórki gromadzą się w skórze, szpiku kostnym, wątrobie, śledzionie czy jelitach.

Przeżywalność chorych na agresywne postacie choroby zwiększa przeszczep szpiku. Ponadto wykazano, że awaprytynib może być stosowany (w odpowiednich niższych dawkach) w przypadkach mastocytozy o powolnym przebiegu z ciężkimi objawami opornymi na leczenie. W badaniach klinicznych pojawiają się kolejne cząsteczki, które mogą znacząco poprawić rokowanie.

Czy na horyzoncie widać jakieś terapie, które mogłyby trwale i szybko wyleczyć pacjenta, na wzór metod typu CAR-T?

Czegoś takiego, żeby podać jeden magiczny zastrzyk i całkowicie wyleczyć się z mastocytozy, niestety, na razie nie ma. Jeśli chodzi o nowości, są to głównie nowe inhibitory kinaz tyrozynowych, nowoczesne leki stosowane w chemioterapii oraz terapie skojarzone. Dochodzą do tego leki biologiczne, jak dupilumab, który badamy w ramach niekomercyjnego programu naukowego finansowanego przez Agencję Badań Medycznych.

Na co jeszcze zwrócić uwagę? Czy są np. podobne choroby, z którymi mastocytoza może być mylona?

Obok mastocytozy pojawiły się dwie nowe jednostki: HAT, czyli hiperalfatryazemia rodzinna oraz MCAS, zespół aktywacji mastocytów (Mast Cell Activation Syndrome). MCAS to również choroba rzadka. W mastocytozie 40 proc. chorych ma objawy anafilaksji, głównie na jad owadów. W zespole MCAS wszyscy chorzy doświadczają  gwałtownych, nawracających anafilaksji wywołanych uwalnianiem mediatorów przez komórki tuczne.

Rozpoznanie tej choroby wymaga równoczesnego spełnienia trzech kryteriów. Po pierwsze, u chorego dochodzi do nawracających, ciężkich reakcji anafilaktycznych zagrażających życiu, które zajmują co najmniej dwa narządy. Pomiędzy epizodami anafilaksji chory nie ma przewlekłych objawów choroby. Pacjenci mają takie wstrząsy nawet kilka lub kilkanaście razy w miesiącu. Po drugie, musimy mieć potwierdzenie biochemiczne - badamy stężenie tryptazy w trakcie napadu i musi ono wzrosnąć o minimum 20 proc. plus dodatkowe 2 ng/ml. Jeśli jest problem z pobraniem krwi na tryptazę, można zbadać metabolity histaminy w moczu (MIMA i MH), które muszą przekroczyć normę dwukrotnie lub wzrosnąć o 50 proc. względem wartości wyjściowej, w trakcie objawów choroby. Trzecim kryterium jest wyraźna odpowiedź pacjenta na leki przeciwhistaminowe, sterydy lub leki antyleukotrienowe, które zmniejszają uwalnianie mediatorów.

W Polsce pacjentów z prawdziwym zespołem MCAS jest niezwykle mało, ale choroba stała się bardzo popularna za sprawą grup w mediach społecznościowych. Duży bałagan pojęciowy wprowadzili autorzy proponujący własne, alternatywne kryteria rozpoznania, zupełnie nieuznawane przez WHO i towarzystwa naukowe. Przez to mamy teraz do czynienia z rosnącą grupą chorych, którzy w rzeczywistości nie cierpią na zespół aktywacji mastocytów, ale sugerując się Internetem, szturmują gabinety lekarskie. Jako lekarze musimy się z tym borykać i twardo trzymać się oficjalnych, naukowych wytycznych. Ponadto próbujemy znaleźć prawdziwą przyczynę chronicznych problemów chorych, co nie zawsze spotyka się z aprobatą osób przekonanych do diagnoz z mediów społecznościowych.

Czytaj także:

Monika Kalisiak: Mastocytoza to mylące objawy i codzienne wyzwania

Prof. Szudy-Szczyrek: Życie z mastocytozą mogłoby być łatwiejsze