O jakie badania chodzi i dlaczego tak ważne w leczeniu raka pęcherza jest poszukiwanie alternatyw dla chemioterapii? O tym między innymi mówi ekspert w rozmowie z Agnieszką Paculanką.

Agnieszka Paculanka: Jak częstym nowotworem jest rak pęcherza moczowego? 

Dr hab. n. med. Jakub Żołnierek: Rak pęcherza moczowego to drugi, po raku prostaty, najczęstszy nowotwór układu moczowo-płciowego. W Polsce rocznie odnotowujemy 8-10 tys. nowych zachorowań. Ten szeroki przedział wskazuję ze względu na fakt ograniczeń systemu zbierania danych - niepełnej zgłaszalności -  na co zmienny wpływ ma kilka czynników, oraz ich publikowania z pewnym opóźnieniem. Z tego powodu liczby zachorowań w Polsce poznajemy po pewnym czasie i traktujmy je jako szacunkowe. że na liczbę zachorowań ma wpływ szereg czynników - nie zawsze zależnych od nas. Z kolei na sprawną diagnostykę negatywny wpływ miał okres pandemii. W tym czasie wiele poradni, pracowni diagnostycznych i oddziałów szpitalnych było zamkniętych. Zaowocowało to zwiększoną liczbą przypadków, w których do rozpoznania nowotworu dochodziło na wyższym stopniu zaawansowania i, co za tym idzie, negatywnie wpłynęło na wyniki ich leczenia.

Czy liczba zachorowań na raka pęcherza moczowego rośnie? Taki trend obserwujemy w wielu innych nowotworach.

Rak pęcherza moczowego to nowotwór, który przez lata stawał się coraz częstszym problemem. W pewnym okresie pojawiło się plateau w liczbie zachorowań – odnotowaliśmy stabilizację z niewielką tendencją do spadku liczby zachorowań wśród mężczyzn. Z kolei niepokojącym swego czasu zjawiskiem była rosnąca liczba zachorowań wśród kobiet. Generalnie mężczyźni chorują częściej i stanowią około 80 proc. przypadków raka pęcherza moczowego, a kobiety tylko 20 proc. Ten trend, o którym wspomniałem, wynikał prawdopodobnie z głównego czynnika ryzyka zachorowania na raka pęcherza moczowego, czyli palenia tytoniu. Oceniało się, że większa częstość sięgania po papierosy w populacji kobiet w ostatnim czasie przełożyła się na większą częstość zachorowań w tej grupie demograficznej. Jednak by ocenić, jak te trendy wyglądają obecnie, musimy poczekać na aktualne dane.

Jakie są czynniki ryzyka rozwoju raka pęcherza moczowego?

Pierwszym czynnikiem rozwoju tego nowotworu jest wspomniane palenie tytoniu. Nałóg ten odpowiada za 50-65 proc. przypadków zachorowań wśród mężczyzn i 20-30 proc. przypadków wśród kobiet. To czynnik, na który mamy wpływ, dlatego zachęcamy wszystkich palaczy do zerwania z nałogiem.

Drugim czynnikiem jest narażenie na związki chemiczne soli metali ciężkich i pierścieniowe węglowodory aromatyczne, które są obecne w przemyśle farbiarskim, wulkanizacyjnym, petrochemicznym, hutniczym itd. Dlatego kluczowe jest przestrzeganie zasad BHP przez osoby pracujące w tych branżach i mające kontakt z niebezpiecznymi substancjami. Widzimy silny pozytywny wpływ wprowadzenia i rygorystycznego przestrzegania zasad bezpieczeństwa pracy na ograniczenie liczby zachorowań u zatrudnionych we wspomnianych gałęziach przemysłu.

Trzecim ważnym czynnikiem ryzyka zachorowania jest uprzednie zastosowanie radioterapii miednicy przeprowadzonej u konkretnej osoby jako metoda leczenia innych, wcześniej wykrytych chorób nowotworowych - u mężczyzn typowo z powodu raka prostaty, u kobiet - z powodu raka narządów rodnych czy wreszcie raka odbytnicy u obu płci.
Wpływ diety, leków, zakażeń lub kamicy dróg moczowych na rozwój raka pęcherza moczowego to temat na szerszą dyskusję. Mamy dużo słabsze dowody na związek wymienionych czynników z rozwojem tego nowotworu. Mówiąc wprost - nie udało się go jednoznaczne potwierdzić.
Oczywiście największy wpływ mamy na palenie tytoniu i przestrzeganie zasad BHP. W przypadku wspomnianej radioterapii po prostu należy zachować wzmożoną czujność onkologiczną w tej populacji.

We wszystkich grupach ryzyka szczególnie istotna jest czujność onkologiczna. Nie wolno bagatelizować niepokojących objawów pochodzących z dróg moczowych, bo to może prowadzić do rozpoznania choroby nowotworowej na dużo późniejszym etapie, a co za tym idzie, pogorszyć rokowanie pacjenta.

Na czym polega więc czujność onkologiczna w raku pęcherza? Na jakie objawy powinniśmy zwrócić uwagę?

Powinniśmy zwracać uwagę na ewentualne występowanie przewlekających się w czasie bądź nawracających objawów ze strony dróg moczowych, takich jak ból, pieczenie przy oddawaniu moczu, częste oddawanie moczu, oddawanie moczu małymi porcjami czy ból albo dyskomfort w ok podbrzusza, kroczowej czy pachwinowej. Sztandarowym i bardzo niepokojącym objawem raka pęcherza moczowego jest krwiomocz. Należy z całą mocą podkreślić, że wszystkie z wymienionych objawów nie stanowią jednoznacznie o obecności nowotworu w drogach moczowych. Mogą być, i zwykle są, wywołane innymi, często błahymi czy niegroźnymi chorobami jak zakażenia czy kamica dróg moczowych. Niemniej ich pojawienie się powinno być wskazaniem do diagnostyki, której celem jest ustalenia przyczyny rozwoju tej czy innej dolegliwości albo objawu. Bez wątpienia diagnostyki różnicowej wymaga pojawienie się krwiomoczu. Tego objawu nigdy nie wolno lekceważyć. Przyjęcie antybiotyku i obserwacja jako jedyne postępowanie nie jest tu dobrym rozwiązaniem. Pacjent, u którego wystąpi krwiomocz, powinien trafić do urologa, by ten rozważył wykonanie cystoskopii – wziernikowania pęcherza moczowego. Badanie to daje możliwość ustalenia przyczyny pojawienia się objawu.

A czy są jakieś powszechnie dostępne badania, które możemy wykonywać w ramach profilaktyki?

Nie ma formalnego programu przesiewowego w raku pęcherza moczowego. Możemy natomiast poprosić naszego lekarza podstawowej opieki zdrowotnej o skierowanie na dwa proste badania. Pierwszym jest badanie ogólne moczu, dzięki któremu sprawdzimy, czy nie ma krwinkomoczu - którego nie dostrzeżemy gołym okiem. Drugim badaniem jest USG jamy brzusznej z oceną pęcherza moczowego w poszukiwaniu niepokojących zmian ogniskowych. 

Palisz papierosy, miałeś/łaś naświetlanie miednicy, pracowałeś/łaś w przemyśle metalurgicznym, petrochemicznym, wulkanizacyjnym, farbiarskim - badaj się, by nie przegapić choroby. 

Na jakim etapie rozwoju wykrywany jest najczęściej rak pęcherza moczowego?

Na Świecie, w większości przypadków rak pęcherza moczowego na szczęście rozpoznawany jest na wczesnym etapie i tylko 5-8 proc. stanowią chorzy z pierwotnym rozsiewem choroby. W Polsce jest trochę gorzej. Szacuje się, że przypadków uogólnienia procesu nowotworowego w momencie jego rozpoznania pierwotnego jest kilkanaście procent. Wpływa na to bez wątpienia lekceważenie przez potencjalnych chorych objawów sugerujących chorobę w drogach moczowych. To prawidłowość odnosząca się głównie do mężczyzn, których ten nowotwór dotyka najczęściej, a których trudno jest zmobilizować do pójścia do lekarza. Drugim powodem, choć tu następują powolne acz korzystne zmiany, jest utrudniony dostęp do specjalistów w dziedzinie urologii i onkologii. Wreszcie wpływ na to zjawisko ma utrudniony dostęp do badań diagnostycznych - przede wszystkim do cystoskopii - jako badania rozstrzygającego w kwestii przyczyn dolegliwości czy objawów sugestywnych dla rozwoju nowotworu. Zabieg wziernikowania pęcherza moczowego daje dodatkowo możliwość pobrania wycinków ze zmiany lub jej całkowitego usunięcia endoskopowo - w tym przypadku - przezcewkowo, i przekazanie pobranego materiału do badania mikroskopowego celem weryfikacji i ustalenia ostatecznego rozpoznania.

Po diagnozie czas na leczenie. Jak ono przebiega?

Tak jak i w innych nowotworach, również w raku pęcherza postępowanie jest uzależnione od stopnia zaawansowania choroby. 

Rak na wczesnym etapie rozwoju - ograniczony do błony śluzowej pęcherza moczowego, może być leczony miejscowo. Warunkiem takiego postępowania jest potwierdzenie, że naciek nowotworowy cały czas ograniczony jest do nabłonka, czyli wewnętrznej warstwy wyścielającej śluzówkę, z której rak pęcherza moczowego się wywodzi. Guz wycinany jest przezcewkowo - w zakresie możliwym do przeprowadzenia. Następnie podajemy wlewy chemioterapii lub częściej - szczepionki przeciwgruźliczej BCG. Ma ona prowadzić do złuszczania nabłonka z komórkami nowotworowymi pęcherza moczowego i umożliwiać jego wydalenie. Dodatkowo BCG pobudza układ immunologiczny pacjenta do aktywnego zwalczania choroby nowotworowej. 

A gdy choroba jest bardziej zaawansowana?

Sytuacja oczywiście się komplikuje. Gdy nowotwór zaczyna naciekać głębiej położoną warstwę mięśniową i dalej, tj. gdy dociera już do obszarów, w których znajdują się naczynia krwionośne i limfatyczne, optymalnym leczeniem jest chemioterapia przedoperacyjna w liczbie 2 do 4 cykli z następowym leczeniem operacyjnym. Wspomniana chemioterapia musi być oparta o lek o nazwie cisplatyna przez co jest leczeniem toksycznym, ale też wysoce skutecznym. Potem czas na operację usunięcia pęcherza moczowego i rozważenie immunoterapii pooperacyjnej u chorych, u których guz był znacznie zaawansowany lub cechował go wysoki stopień złośliwości histologicznej - przez co ryzyko powstania, jeszcze przed operacją, niewidocznych na tym etapie mikroprzerzutów raka z następowym ich wzrostem prowadzącym do nawrotu jest wysoce prawdopodobne.

W rzadkich, wybranych sytuacjach klinicznych, gdy stwierdzamy raka naciekającego mięśniówkę pęcherza moczowego, możemy pęcherz zaoszczędzić. W takim przypadku prosimy chirurga, by usunął maksymalną, możliwą do bezpiecznej resekcji masę guza. Następnie chorego kierujemy na chemio-radioterapię. Zastosowanie w tym przypadku chemioterapii ma także na celu uwrażliwienie komórek nowotworowych na działanie radioterapii. Takie postępowanie możemy zastosować, gdy guz jest mały i „wygodnie” zlokalizowany, co umożliwia chirurgowi optymalną i skuteczną redukcję masy guza poprzez wykonanie zbiegu resekcji przezcewkowej. Kwalifikacja musi być bardzo ostrożna.

W przypadku rozsiewu nowotworu postępowaniem z wyboru jest leczenie systemowe złożoną chemioterapią. Znowu - optymalnie z wykorzystaniem skutecznej acz toksycznej cisplatyny lub jej zamiennika – karboplatyny. Ta ostatnia, uznana za nieco mniej aktywną, jest jednocześnie mniej toksyczna względem nerek, ale stanowi większe obciążenie dla szpiku kostnego osoby leczonej. Niemniej stwierdzić należy, iż abyśmy mogli leczenie z wykorzystaniem chemioterapii wdrożyć chory musi być w dobrym stanie sprawności ogólnej, nie może mieć cech niewydolności nerek nasilonej niewydolności krążenia, uszkodzeń nerwów czuciowych czy słuchu bowiem stanowią one przeciwwskazania do zastosowania wspomnianych leków przeciwnowotworowych. W przeciwnym razie pozostają próby stosowania mniej aktywnych cytostatyków – podawanych w tzw. monoterapii – tj. bez łączenia ich z innymi lekami przeciwnowotworowymi bo tego chory by już raczej nie udźwignął.

Mówimy cały czas o chemioterapii, a przecież w onkologii pojawiło się wiele nowych cząsteczek. Czy w raku pęcherza znajdują one swoje zastosowanie?

Tak, oczywiście. Jeżeli dzięki chemioterapii z wykorzystaniem cisplatyny lub karboplatyny stosowanej jako leczenie rozsiewu raka dróg moczowych uda się przynajmniej zahamować postęp choroby nowotworowej albo guz zmniejszyć, możemy podać tzw. immunoterapię podtrzymującą. Immunoterapia to strategia polegająca na zastosowaniu leków, których działaniem jest pobudzenie układu immunologicznego pacjenta do aktywnej walki z nowotworem. Zadaniem immunoterapii podtrzymującej jest utrwalenie efektu, który uzyskaliśmy dzięki zastosowaniu chemioterapii i odroczenie momentu progresji choroby nowotworowej. Jednak immunoterapia w warunkach polskich, na dzień dzisiejszy, może być stosowana tylko w opisanej wyżej, bardzo ograniczonej formie. Na świecie stosowana jest z powodzeniem jako odrębna linia leczenia i alternatywa dla obciążającej chemioterapii. To istotny problem. Ale mamy nadzieję, że w nieodległej przyszłości immunoterapia będzie w Polsce refundowana w szerszym zakresie co poprawi nasze możliwości skutecznego i bezpiecznego leczenia rozsiewu tej choroby.

Wreszcie, od niedawna, dzięki wprowadzeniu w naszym kraju refundacji, u chorych, u których chemioterapia oparta o pochodne platyny i immunoterapia zawiodą, możemy sięgnąć po nowoczesny „inteligentny” i wysoce skuteczny lek - enfortumab wedotyny. Po podaniu dożylnym, dzięki złożonej budowie, rozpoznaje on i przywiera do komórki raka wywodzącego się z komórek dróg moczowych – w tym komórek raka pęcherza moczowego. Jest to możliwe dzięki specjalnej, zaawansowanej technologicznie cząsteczce adresującej rozpoznającej specyficzne dla komórek tego nowotworu białko obecne na powierzchni komórek tworzących guz. Gdy „przyklejony” do komórki raka lek zostanie przez nią wchłonięty, uwalnia w jej wnętrzu cytostatyk i niszczy ją - od środka. Dzięki temu stężenie aktywnego leku przeciwnowotworowego jest wysoka wewnątrz komórek nowotworowych a niska w surowicy krwi. Pozwala to na uzyskanie wysokiej, choć niecałkowitej, wybiórczości. To, z kolei, zmniejsza toksyczność leczenia. Działania niepożądane oczywiście występują, ale są mniej nasilone i mają nieco odmienny charakter do tych, generowanych przez klasyczną chemioterapię. 

Ostanie dowody naukowe mówią, że enfortumab wedotyny w połączeniu z immunoterapią powinien być stosowany jako leczenie z wyboru w pierwszej linii leczenia rozsiewu raków urotelialnych. Europejska Agencja Leków (EMA) kilka dni temu zarejestrowała to wskazanie i mam nadzieję, że podmiot odpowiedzialny w najbliższej przyszłości rozpocznie starania o refundację w Polsce tej opcji terapeutycznej.

Dlaczego tak ważne w leczeniu raka pęcherza jest poszukiwanie alternatyw dla chemioterapii?

Przyczyna jest prosta. Toksyczność chemioterapii sprawia, że nie więcej niż połowa chorych z rozpoznaniem rozsiewu raków urotelialnych kwalifikuje się do jej podania. Pozostali chorzy, w sytuacji braku alternatyw, nie otrzymają skutecznego leczenia. Wprowadzenie do praktyki klinicznej immunoterapii umożliwiło stosowanie lepiej tolerowanego, mniej obciążającego leczenia kosztem nieznacznie mniejszej skuteczności względem chemioterapii. Z kolei łączne stosowanie enfortumabu wedotyny z pembrolizumabem, a więc koniugatu terapeutycznego z immunoterapią, znacząco zwiększa odsetek chorych, u których uzyskujemy istotne zmniejszenie zaawansowania procesu nowotworowego a nawet całkowite remisje, wydłuża czas przeżycia chorych i niemal podwaja czas wolny od progresji choroby nowotworowej. Jest to znaczący postęp i niezwykle rzadko w onkologii mieliśmy okazję obserwować sytuacje, w których eksperymentalne leczenie, weryfikowane w badaniu klinicznym, tak spektakularnie zwiększało skuteczność postępowania przeciwnowotworowego względem standardowej opcji, do której jest porównywane.

Przeczytaj także:

A. Mastalerz-Migas: Krwiomocz to jest taka "czerwona flaga"

Rak urotelialny: nie wolno bagatelizować niepokojących sygnałów

Tydzień wiedzy o krwiomoczu. Czego może być objawem?