Gruczolakorak przewodowy trzustki (PDAC) odpowiada za ponad 90 proc. przypadków raka trzustki i należy do najgorzej rokujących nowotworów litych. Globalnie diagnozuje się go u ok. 500-510 tys. osób rocznie. Liczba zgonów jest niemal równie wysoka. To jeden z niewielu nowotworów, w których śmiertelność prawie dorównuje zapadalności.

W Polsce co roku rozpoznaje się ok. 4-4,5 tys. nowych przypadków raka trzustki. Pięcioletnie przeżycia wynoszą zaledwie 8-10 proc., w zależności od stadium i dostępu do leczenia. Choroba przez długi czas nie daje specyficznych objawów. Gdy pojawiają się bóle brzucha, utrata masy ciała czy żółtaczka, guz jest często nieresekcyjny.

Tymczasem wiadomo, że zmiany przedrakowe - takie jak śródnabłonkowa neoplazja trzustki (PanIN) - mogą rozwijać się nawet przez dekadę przed przekształceniem w raka inwazyjnego. To okno czasowe teoretycznie daje szansę na wczesną interwencję. Problem polega na tym, że nie wiemy, które zmiany są naprawdę groźne.

Komórki budują własne "nisze"

Zespół kierowany przez dr. Orena Parnasa z Uniwersytetu Hebrajskiego przeanalizował tkanki trzustki przy użyciu sekwencjonowania RNA pojedynczych komórek oraz transkryptomiki przestrzennej. To techniki, które pozwalają zmapować tysiące komórek w ich naturalnym położeniu w tkance i zobaczyć, jakie geny są aktywne w konkretnych miejscach.

Badacze skupili się na komórkach metaplastycznych wywodzących się z komórek pęcherzykowych. To one często stanowią punkt wyjścia dla zmian przedrakowych. Okazało się, że nie są rozmieszczone chaotycznie. Tworzą półjednorodne skupiska - tzw. nisze - w których komórki o podobnej tożsamości grupują się i lokalnie się rozrastają.

- Nasze odkrycia pokazują, że te wczesne, zmienione komórki nie są rozmieszczone losowo - powiedział dr Parnas. - Zamiast tego, komórki o podobnej tożsamości mają tendencję do skupiania się, tworząc półjednorodne nisze, które wydają się aktywnie oddziaływać z określonymi populacjami komórek układu odpornościowego.

To oznacza, że architektura przyszłego guza zaczyna się kształtować bardzo wcześnie. Zmiana przedrakowa ma już swoją organizację przestrzenną i własne mikrośrodowisko.

Ucieczka przed odpornością zaczyna się wcześnie

Najważniejsze odkrycie dotyczy jednak układu odpornościowego. W obrębie tych nisz naukowcy zaobserwowali bliskie sąsiedztwo określonych podtypów neutrofili i makrofagów, które są związane z tłumieniem odpowiedzi immunologicznej. Analiza ekspresji genów wykazała obecność sygnałów charakterystycznych dla immunosupresji. Oznacza to, że lokalne środowisko już na etapie przedinwazyjnym może osłabiać aktywność komórek, które normalnie powinny eliminować nieprawidłowe zmiany.

Dotąd sądzono, że silne mechanizmy ucieczki immunologicznej to domena zaawansowanego raka trzustki. Nowe dane sugerują, że proces ten może zaczynać się lata wcześniej.

- Zaobserwowane przez nas wzorce przestrzenne sugerują, że tożsamość komórek ustala się wcześnie, po czym następuje ich lokalna ekspansja. Pomaga to wyjaśnić, jak zmiany przednowotworowe rozwijają się i ewoluują w czasie - dodał Sebastian Arcila-Barrera.

Podobną organizację komórek i podobne interakcje immunologiczne zaobserwowano w ludzkich próbkach tkanki trzustki, nie tylko w modelach zwierzęcych. To by oznaczało, że zamiast koncentrować się wyłącznie na guzie, trzeba analizować wczesne mikrośrodowisko i jego relacje z odpornością. Szczegóły opisano w czasopiśmie Gastroenterology.

Wykrywanie raka trzustki w Polsce

W Polsce nie prowadzi się populacyjnego screeningu raka trzustki. Podstawą diagnostyki pozostają badania obrazowe - tomografia komputerowa jamy brzusznej z kontrastem, rezonans magnetyczny oraz endosonografia (EUS), która pozwala na pobranie biopsji. Problem w tym, że badania te wykonuje się najczęściej dopiero wtedy, gdy pojawią się objawy kliniczne, a te zwykle świadczą już o stadium miejscowo zaawansowanym lub przerzutowym.

Marker CA 19-9, najczęściej oznaczany we krwi, ma ograniczoną wartość. Jego czułość w wykrywaniu raka trzustki waha się w granicach 70-80 proc., a swoistość jest niższa, zwłaszcza w chorobach zapalnych dróg żółciowych czy w przewlekłym zapaleniu trzustki. Co ważne, u ok. 5-10 proc. populacji - osób z określonym wariantem antygenu Lewis - CA 19-9 w ogóle nie jest produkowany. Marker ten nie nadaje się więc do wczesnego wykrywania choroby i nie jest rekomendowany jako narzędzie przesiewowe.

W praktyce klinicznej szczególną uwagę zwraca się na osoby z grup podwyższonego ryzyka. Należą do nich pacjenci z rodzinnym występowaniem raka trzustki, nosiciele mutacji genów BRCA1, BRCA2, PALB2, CDKN2A czy zespołu Lyncha, a także osoby z dziedzicznym zapaleniem trzustki. Dla zdecydowanej większości pacjentów pierwszym sygnałem choroby pozostają objawy. W momencie rozpoznania jedynie ok. 15-20 proc. chorych kwalifikuje się do leczenia operacyjnego o założeniu radykalnym. Reszta wymaga leczenia systemowego lub paliatywnego. To przekłada się na wspomniane wcześniej niskie przeżycia pięcioletnie.

Czytaj także:

FDA zatwierdza nowe urządzenie do leczenia raka trzustki

Rak trzustki tworzy własne synapsy. Zaskakujący mechanizm wzrostu guza