Autor : Maja Marklowska-Tomar
2020-11-23 19:14
O terapii CAR-T cells i nadziejach związanych z toczącymi się nadal badaniami nad rozszerzeniem jej wskazań rozmawiamy z prof. Sebastianem Gieblem, kierownikiem Kliniki Transplantacji Szpiku i Onkohematologii Narodowego Instytutu Onkologii w Gliwicach. Materiał został przygotowany w ramach cyklu redakcyjnego Tydzień z terapią CAR-T.
Czym jest terapia CAR-T cells? Jaki jest mechanizm jej działania?
- CAR-T cells to najbardziej zaawansowana i najnowocześniejsza forma immunoterapii komórkowej, która wykorzystuje komórki układu odpornościowego do walki z nowotworem. Jest to terapia, nad którą pracowano od długiego czasu – jej koncepcja narodziła się już w latach 90. ubiegłego wieku, jednak przez wiele lat nie było narzędzi, aby można było ją zrealizować. Dopiero w XXI wieku technologia tak bardzo się rozwinęła, że możliwe było doprowadzenie tej koncepcji do szczęśliwego końca i wdrożenie jako metodę leczenia chorych.
Cała trudność polega na tym, że aby wykorzystać komórki układu odpornościowego, a ściślej mówiąc limfocyty T, trzeba poddać je modyfikacji genetycznej, wprowadzając do nich sztucznie skonstruowany gen, który koduje receptor specyficzny dla antygenu nowotworu.
U zdrowego człowieka limfocyty T – najbardziej wyspecjalizowane komórki w naszym organizmie – mają zdolność rozpoznawania i niszczenia zarówno komórek zakażonych wirusem, jak i bakterii, grzybów chorobotwórczych, a także komórek nowotworowych. U chorych na nowotwory ten mechanizm odpornościowy zawodzi – zdarza się, że limfocyty T mogą przeoczyć fakt powstania komórki nowotworowej i nie dostrzec rozwijającego się nowotworu. A kiedy komórek nowotworowych jest już dużo, to naturalne siły odpornościowe są zbyt słabe, żeby z tymi komórkami walczyć. Trzeba więc sprawić, aby były w stanie na nowo rozpoznawać nowotwór i miały siłę i ochotę, żeby z nim walczyć.
Jak można to zrobić?
- Trzeba te komórki odpornościowe wyłowić z krwi za pomocą specjalnego urządzenia – separatora komórkowego. To stosunkowo prosta metoda, polegająca na tym, że pacjenta podłącza się do maszyny, która z jednej żyły zasysa jego krew, następnie ją odwirowuje i odsącza z niej frakcję, w której znajdują się limfocyty T, natomiast wszystkie pozostałe komórki krwi oddaje do drugiej żyły. Tych limfocytów można zebrać wiele milionów, ale trzeba mieć świadomość, że tylko pojedyncze będą miały zdolność rozpoznawania komórek nowotworowych.
W jaki sposób limfocyty T rozpoznają nowotwór?
- Za pomocą specjalnego receptora – białka, które w sposób specyficzny może rozpoznawać cechy wroga. Tym wrogiem mogą być, jak już wspomniałem, różne drobnoustroje, ale także nowotwór. Każdy limfocyt ma tylko jeden rodzaj receptora, czyli jest w stanie rozpoznawać tylko jedną nieprawidłową cechę.
W metodzie CAR-T cells pobrane od pacjenta limfocyty T są transportowane do odpowiedniego laboratorium, gdzie wprowadza się do ich jąder komórkowych, DNA, kodu genetycznego, specjalnie skonstruowany gen, który jest matrycą dla receptora mającego zdolność rozpoznawania specyficznej cechy nowotworowej. Czyli – taki limfocyt z jednej strony ma swój normalny receptor, za pomocą którego rozpoznaje na przykład wirusa, a z drugiej strony wprowadzamy mu gen kodujący receptor rozpoznający komórkę nowotworową. Taki limfocyt jest nazywany chimerowym, ponieważ ma dwa różne receptory – ten oryginalny i ten, którego mu wprowadziliśmy. Można powiedzieć, że to limfocyt o dwóch obliczach. Dzięki temu, że pobrane od pacjenta limfocyty T będą miały nowy gen i nowy receptor pozwalający na rozpoznanie antygenu nowotworowego, wszystkie potencjalnie będą mogły rozpoznać nowotwór i podjąć z nim walkę. Dodatkowo, te przeprogramowane komórki odpornościowe są pobudzane i namnażane, więc w efekcie jest ich więcej, niż pobraliśmy z krwi pacjenta. Po takiej obróbce są transportowane z powrotem do ośrodka, w którym ten pacjent jest leczony i w formie infuzji dożylnej są mu podawane.
Mówi się o tym, że jest to terapia przełomowa. Na czym polega ten przełom?
- Największą zaletą tej terapii jest to, że z jednej strony jest to forma leku, i tak zarejestrowano tę technologię. Z drugiej strony nie jest to substancja, którą podamy, rozpadnie się i przestanie działać, ale żywy lek – komórka, która trafi do organizmu pacjenta, będzie się w nim dalej rozwijała, rozmnażała i może przetrwać wiele miesięcy, a nawet lat, chroniąc przed ewentualnym nawrotem nowotworu.
Tę terapię podaje się tylko raz, czy trzeba ją po jakimś czasie powtórzyć?
- Jest to leczenie jednorazowe.
Jakie są wskazania do zastosowania CAR-T cells?
- Obecnie w Europie są dwa wskazania. Jednym z nich jest chłoniak rozlany w dużych komórek B, przy czym dotyczy to wyłącznie pacjentów dorosłych, czyli od 18. roku życia, u których stwierdzono niepowodzenie dwóch wcześniejszych linii leczenia systemowego za pomocą dwóch różnych chemioterapii. Rokowanie takich pacjentów jest bardzo złe i z wykorzystaniem innych metod leczenia, czyli w praktyce innych rodzajów chemioterapii szansa na to, że uzyskają odpowiedź i doprowadzi się do ich wyleczenia jest bliska zera. Drugim wskazaniem jest ostra białaczka limfoblastyczna, również po niepowodzeniu dwóch linii leczenia za pomocą chemioterapii lub w przypadku wznowy po przeszczepie szpiku. To drugie wskazanie dotyczy pacjentów do 25. roku życia, czyli dzieci i młodych dorosłych. W tym wypadku również szansa na to, że po niepowodzeniu dwóch linii leczenia uratuje się takich chorych innymi metodami jest minimalna. Obie choroby są bardzo agresywne, średni czas przeżycia pacjentów po niepowodzeniu dwóch linii w obu przypadkach wynosi maksymalnie sześć miesięcy.
Ile zabiegów podania komórek CAR-T przeprowadzono w kierowanej przez pana klinice?
- Do tej pory tę terapię zastosowaliśmy u czterech pacjentek. Wszystkie były chore na chłoniaka rozlanego z dużych komórek B.
Jaki jest ich stan?
- U dwóch spośród tych czterech chorych udało nam się uzyskać stan remisji, mam nadzieję, że ostatecznie będzie można je uznać za wyleczone. U jednej pacjentki niestety ta terapia nie pomogła – ta chora zmarła. Czwarta pacjentka została poddana tej terapii we wrześniu i jest jeszcze za wcześnie, żeby można było powiedzieć coś więcej o jej efekcie.
Jaka jest skuteczność terapii CAR-T cells?
- W przypadku chłoniaków ta skuteczność wynosi około 35-40 proc. i stwarza realną możliwość wyleczenia, natomiast w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej dotyczy około połowy chorych. Co ważne, jest to technologia niezwykle rozwojowa i stale udoskonalana. Prowadzone są już prace nad innymi wariantami receptorów, które z większą skutecznością będą w stanie rozpoznawać komórki nowotworowe, wywołując przy tym mniej działań toksycznych. Warto wspomnieć o jednym takim badaniu i pracy opublikowanej w tym roku w „New England Journal of Medicine”, która dotyczy komórek allogenicznych, czyli nie pochodzących od pacjenta, lecz z krwi pępowinowej nie mającej żadnego związku z pacjentem. To nowość. Drugą jest to, że nie są to limfocyty T, które wykorzystujemy w tej chwili w ramach zarejestrowanych technologii, ale komórki NK (ang. natural killer) – inny rodzaj komórek, które mamy w organizmie i które również są odpowiedzialne za walkę z nowotworem. Te komórki również udało się zmodyfikować poprzez wprowadzenie do nich genu kodującego receptor CAR. Okazało się, że te komórki też mogą być skuteczne i wydaje się, że tolerancja tego leczenia jest dużo lepsza. Doniesienie, o którym mówię, dotyczy zaledwie kilkunastu pacjentów z różnymi chłoniakami, ale te wstępne dane są niezwykle obiecujące. To, że te komórki nie pochodzą od samego pacjenta jest niezwykle ważne, ponieważ bardzo upraszcza logistykę, zmniejsza koszt i sprawia, że może to być rodzaj zamrożonego w banku leku, po który możemy sięgnąć w dowolnym momencie. Nie wymaga to wcześniejszego aranżowania, pobierania, transportu ani całej tej logistyki, jaka towarzyszy teraz technologii CAR-T cells.
Ile osób kwalifikowałoby się w tej chwili do terapii komórkami CAR-T?
- Jeżeli chodzi o chłoniaki rozlane z dużych komórek B, to liczbę chorych spełniających podstawowe kryterium niepowodzenia dwóch linii leczenia systemowego szacuje się na około 200 rocznie. Uwzględniając bardziej szczegółowe kryteria, które były brane pod uwagę w badaniach klinicznych, w tym m.in. dobry stan kliniczny, brak chorób krążenia, neurologicznych czy płuc zwiększających ryzyko powikłań związanych z tą terapią, to byłoby to między 50 a 100 chorych rocznie. Jeśli chodzi o ostrą białaczkę limfoblastyczną, to większość chorych w przedziale wiekowym do 25 lat udaje się wyleczyć za pomocą chemioterapii lub przeszczepu szpiku. Oporność na te terapię zdarza się rzadko, stąd szacuję, że pacjentów, którzy kwalifikowaliby się do CAR-T cells, byłoby 15-20 rocznie.
Czy jest nadzieja, że w przyszłości CAR-T cells będzie można zastosować również w innych wskazaniach, u chorych na inne nowotwory, nie tylko hematologiczne?
- W Stanach Zjednoczonych zarejestrowano niedawno trzeci produkt z przeznaczeniem do leczenia chorych na chłoniaka z komórek płaszcza. To inny podtyp chłoniaka, ale również o śmiertelnym przebiegu, po niepowodzeniu dwóch linii terapii rokowanie jest bardzo złe. Poza tym toczy się wiele badań zmierzających do rejestracji tego typu leczenia w innych nowotworach, w większości hematologicznych. Najbardziej zaawansowane prace dotyczą chłoniaka grudkowego i szpiczaka plazmocytowego. Badania kliniczne mające zweryfikować skuteczność terapii CAR-T cells w tych wskazaniach będą się toczyły również w Polsce. Mamy nadzieję, że weźmiemy w nich udział.
Rozmowa to jedno z wydarzeń w ramach Tygodnia z terapią CAR-T. W ramach cyklu przygotowaliśmy także:
M. Miłkowski o CAR-T – MZ szykuje refundację