Autor : Maja Marklowska-Tomar
2020-11-24 13:49
O ogromnej szansie, jaką dla dzieci chorych na ostrą białaczkę limfoblastyczną jest terapia komórkami CAR-T, rozmawiamy z prof. Krzysztofem Kałwakiem z Kliniki Transplantacji Szpiku, Onkologii i Hematologii Dziecięcej Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu.
Od ilu lat stosuje się terapię CAR-T cells u dzieci?
- Od 2012 roku. Po raz pierwszy zastosowano ją w Stanach Zjednoczonych w ramach badania klinicznego z zastosowaniem komórek CAR-T u kilkuletniej dziewczynki, która tak naprawdę była już skazana na terapię paliatywną. Miała oporną na leczenie ostrą białaczkę limfoblastyczną i była pierwszą pacjentką zakwalifikowaną do tego leczenia przez Szpital Dziecięcy w Filadelfii. Praktycznie tuż po podaniu jej tych komórek trafiła na oddział intensywnej terapii z powodu klasycznego powikłania, które się zdarza po terapii CAR-T, to znaczy zespołu uwalniania cytokin. Otrzymała odpowiednie antidotum i wyszła z tego. Osiem lat od tego wydarzenia Emily, bo tak ma na imię ta dziewczynka, żyje, jest zdrowa i wyrosła z niej piękna 15-letnia panna.
W pana ośrodku – Klinice Przylądek Nadziei we Wrocławiu – tę terapię podano dwójce dzieci. Z jakim skutkiem?
- Tak, na razie dwójce dzieci. Pierwszemu pacjentowi, 11-letniemu Olkowi, podaliśmy ją 3 marca tego roku. Drugi chłopiec, prawie 12-letni Krzysiu, otrzymał te komórki 9 listopada. Obaj chłopcy mieli oporną na leczenie ostrą białaczkę limfoblastyczną, Krzyś miał już za sobą dwie, a Olek nawet trzy transplantacje komórek krwiotwórczych, jednak cały czas mieli dodatnią chorobę resztkową, co oznacza, że ta białaczka cały czas się tliła w ich organizmach. Jeśli chodzi o Olka, bo o Krzysiu jest jeszcze za wcześnie, by mówić o efektach tej terapii, to po ośmiu już miesiącach od podania mu komórek CAR-T ciągle mamy obraz ujemnej choroby resztkowej, czyli możemy mówić o całkowitym wyleczeniu. Przy czym w jego krwi wciąż znajdujemy komórki CAR-T, które nie przestają się namnażać. Jest ich oczywiście coraz mniej w porównaniu z momentem podania, ale ciągle są aktywne, działają i kontrolują. Mówi się, że jeżeli pacjent przetrwa sześć-dziewięć pierwszych miesięcy, to potem ryzyko wznowy choroby jest coraz mniejsze. Oczywiście całkowicie nie da się go wykluczyć, ale bardzo wierzymy, że się uda.
Rozumiem, że bez tej terapii obaj chłopcy nie mieliby żadnych szans, skoro nie pomogła im nawet transplantacja komórek krwiotwórczych.
- Dokładnie tak. Dzieci kwalifikowane do tej terapii to dzieci, które mają już za sobą wszystkie inne możliwe i niemożliwe terapie, bo stosujemy również takie, które nie są zarejestrowane dla dzieci, a mimo to są w miarę skuteczne. Mam tu na myśli na przykład blinatumomab czy inotuzumab ozogamycynę. Jednak w przypadku Olka i Krzysia te terapie nie były skuteczne.
Czy ostra białaczka limfoblastyczna B-komórkowa jest w tej chwili jedynym zarejestrowanym wskazaniem do zastosowania terapii CAR-T cells u dzieci?
- Tak.
Co pana zdaniem jest w tej terapii takiego wyjątkowego, że jest nazywana przełomową?
- Decydują o tym trzy podstawowe cechy. Po pierwsze, wykorzystujemy w jej przypadku własny układ immunologiczny pacjenta – komórki, które też potrafią zwalczać komórki nowotworowe, ale robią to w sposób bardzo nieprecyzyjny, jest ich za mało i dość szybko wymierają. W tej terapii mamy komórki uzbrojone po zęby w chimeryczne receptory antygenowe, które w sposób celowany, z licencją na zabijanie, niszczą komórki białaczki limfoblastycznej. O niezwykłości tej terapii decyduje również to, że te komórki same się aktywują, namnażają i są w stanie przetrwać w organizmie pacjenta przez wiele miesięcy, a może nawet lat. Takich właściwości nie ma żadna chemioterapia, nie mają ich również żadne przeciwciała. Każdy z tych leków ma określony czas półtrwania i na tym kończy się ich działanie. W tym wypadku mówimy o działaniu rozciągniętym na wiele miesięcy. Wreszcie po trzecie, te komórki są de facto autologiczne, co oznacza, że ryzyko powikłań immunologicznych jak po przeszczepie allogenicznym (od dawcy)szpiku jest zdecydowanie mniejsze. Bo ryzyko choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi jest w tym wypadku minimalne. Te trzy wymienione przeze mnie cechy decydują o tym, że terapia komórkami CAR-T jest niewątpliwie przełomem w medycynie.
Jak każda inna terapia, tak i CAR-T cells powoduje różne powikłania. Z jakimi problemami mierzą się najczęściej lekarze, którzy ją stosują u dzieci?
- Wiemy, że po tej terapii mogą wystąpić dwa podstawowe bardzo poważne powikłania. Jednym z nich jest wspomniany już przeze mnie zespół uwalniania cytokin, który może się pojawić w ciągu pierwszych godzin, ale również po kilku-kilkunastu dniach od podania tej terapii. Jest to silna reakcja immunologiczna, polegająca na gwałtownym niszczeniu komórek docelowych i uwalnianiu cytokin. Objawia się to gorączką, dreszczami, obrzękiem płuc, wstrząsem. Jeśli pacjent ma niewydolność oddechową czy krążeniową, niskie ciśnienie i nie radzi sobie z tym powikłaniem, wymaga czasem przetransportowania na oddział intensywnej terapii. Na szczęście mamy lekarstwo, które jest zarejestrowane do zwalczania tego zespołu. Jest nim tocilizumab - przeciwciało przeciwko interleukinie 6, czyli cytokinie prozapalnej, która uwalnia się z rozbitych komórek. Lek ten, podobnie jak CAR-T, uzyskał rejestrację w Stanach Zjednoczonych w 2017 roku. Jest skuteczny, mamy go zawsze na półce, na wszelki wypadek. W przypadku naszych dwóch pacjentów nie był potrzebny, bo my już wiemy, jak zminimalizować ryzyko wystąpienia tego powikłania.
Drugim poważnym powikłaniem, które może wystąpić po terapii komórkami CAR-T jest neurotoksyczność. Może się ona pojawić w każdym momencie, a najczęściej polega na dezorientacji, różnych zaburzeniach neurologicznych, czasem są to objawy padaczki, innym razem otępienia. U naszych chłopców się to nie zdarzyło.
Czym dla pana jest terapia CAR-T?
- Jestem szczęśliwy, że nasz ośrodek przeszedł pozytywnie żmudny i ciężki proces certyfikacji.
Jako jedyny do tej pory ośrodek pediatryczny w Polsce.
- To prawda. Niestety na razie jest to terapia nierefundowana. Jednak niezależnie od tego, na pewno stanowi ogromną szansę dla dzieci, u których inne leczenie nie działa. Cieszę się również z tego, że jest coraz więcej ośrodków pediatrycznych, które aktywnie z nami współdziałają i kierują do nas pacjentów. Krzysiu został do nas skierowany z ośrodka poznańskiego, gdzie miał dwa przeszczepy zakończone niepowodzeniem. Wierzymy, że terapia CAR-T go uratuje.
Ile dzieci w Polsce kwalifikowałoby się rocznie do tej terapii?
- To trudne pytanie. Myślę, że na obecną chwilę 10-15 dzieci. Dokładnej liczby nie da się określić, ponieważ część pacjentów się kwalifikuje, ale nie doczekuje terapii, bo na przykład zbiórka pieniędzy na nią trwa za długo. Próbowaliśmy przyspieszyć dostęp do niej poprzez procedurę Ratunkowego Dostępu do Technologii Lekowych. Niestety bez efektu. Mimo pozytywnej opinii Rady Przejrzystości, prezes Agencji Oceny Technologii Medycznych i Taryfikacji wydał rekomendację negatywną. Na chwilę obecną jesteśmy zdani wyłącznie na hojność społeczeństwa, które rzeczywiście jest hojne, bo zebranie 1,3 mln zł zajmuje czasem tylko cztery tygodnie. To wręcz niewiarygodne! Społeczeństwo nas wspiera i daje tym dzieciom szansę, za co jesteśmy bardzo wdzięczni. Mam nadzieję, że działania podjęte w Ministerstwie Zdrowia doprowadzą do zmiany tej sytuacji i przestaniemy być zdani wyłącznie na zbiórki społeczne, bo mimo wszystko to opóźnia leczenie.
Jaka jest skuteczność tej terapii w przypadku dzieci?
- Od 2012 roku zgromadziliśmy już niemało informacji. Z naszej wiedzy wynika, że około 80 proc. pacjentów uzyskuje remisję, a trwałe wyleczenie osiąga 55-60 proc. pacjentów. Czy to dużo czy mało? Chcielibyśmy, żeby to było 100 proc., ale w porównaniu z zerową szansą to chyba całkiem dobry wynik. My ciągle się jeszcze uczymy, bo to nadal jest nowa terapia. Myślę, że gdyby udało się pacjentów jeszcze trochę lepiej przygotować, precyzyjniej selekcjonować dzieci, to wyniki leczenia będą jeszcze lepsze. Z doświadczeń światowych ekspertów wynika bowiem, że przeżycie dzieci, które już w momencie chemioterapii limfodeplecyjnej, czyli jeszcze przed podaniem komórek CAR-T, uzyskują tzw. remisję hematologiczną, czyli poniżej 5 proc. komórek blastycznych, wynosi 100 proc.
Czy w tym roku podacie zmodyfikowane komórki CAR-T jeszcze jakimś chorym dzieciom?
- Jest duże prawdopodobieństwo, że co najmniej jednemu pacjentowi. Drugi może je otrzymać pod koniec grudnia tego roku lub na początku stycznia przyszłego roku. Mamy już zebrane pieniądze na pacjenta nr 5, ale na razie jest problem z jego stanem klinicznym. Jesteśmy przygotowani, żeby pomagać chorym dzieciom. Jeśli to leczenie będzie finansowane przez państwo, będziemy się cieszyć, jeśli nie będzie – nadal będziemy zdani na łaskę i niełaskę zbiórek.
Czy jest szansa na rozszerzenie wskazań do zastosowania tej terapii u pacjentów pediatrycznych?
- Tak. Na świecie toczy się obecnie mnóstwo badań klinicznych, które testują skuteczność komórek CAR-T w bardzo różnych rozpoznaniach, zarówno u dorosłych, jak i u dzieci. Dotyczą białaczki szpikowej, ale również białaczki limfoblastycznej T-komórkowej, co jest o tyle ciekawe, że teoretycznie w takiej sytuacji komórki CAR-T same się unicestwią. Jest więc ogromną sztuką, żeby taka terapię CAR-T w białaczce T-komórkowej przeprowadzić, a to już się dzieje w Stanach Zjednoczonych. Wykorzystuje się tu m.in. metodę inżynierii genetycznej CRISPR/Cas9, pozwalającą na precyzyjną edycję genomu komórki docelowej. Są też badania dotyczące skuteczności komórek CAR-T w leczeniu nowotworów litych u dzieci, takich jak neuroblastoma, czy guzy mózgu. W przypadku guzów litych nie jest to takie proste, ponieważ w białaczkach komórki docelowe są łatwo dostępne, krążą w krwiobiegu, a na powierzchni mają antygen CD-19 lub antygen CD-22, albo jeden i drugi. Są łatwe do wyłowienia. W przypadku na przykład guza mózgu często mamy do czynienia ze zróżnicowaną ekspresją antygenów docelowych na powierzchni komórek, w związku z czym efektywność terapii jest o wiele mniejsza niż w ostrej białaczce limfoblastycznej B-komórkowej. Pocieszające jest to, że bardzo dużo się teraz dzieje i myślę, że za dwa lata będziemy wiedzieć znacznie więcej, niż teraz i może sami będziemy produkować komórki CAR-T, przynajmniej w ostrej białaczce limfoblastycznej. Agencja Badań Medycznych ogłosiła konkurs na polskie CAR-T, do którego nasz wrocławski ośrodek z kilkoma innymi przystąpił jako konsorcjum. Czy go wygramy? Tego nie wiem, ale jeśli nie my, to na pewno ktoś go wygra, więc jest nadzieja, że za jakiś czas będziemy mieli polskie, tzw. akademickie komórki CAR-T. To jest realne, ale wymaga trochę czasu i wsparcia finansowego, które zapewnia Agencja Badań Medycznych.
Materiał powstał w ramach redakcyjnego Tygodnia z terapią CAR-T.
W ramach cyklu przygotowaliśmy także:
Tydzień z terapią CAR-T: przełom w onkohematologii
M. Miłkowski o CAR-T – MZ szykuje refundację