Autor : Magdalena Kopystyńska
2021-06-16 15:28
W przypadku pacjentów z rakiem jelita grubego najgorsze rokowania dotyczą chorych z mutacją w genie BRAF. Nowoczesne leczenie jest dla nich szansą na wydłużenie życia i to w dobrej jakości. Kluczem jest personalizacja terapii – ta jednak wymaga większego zwrócenia uwagi na diagnostykę molekularną raka jelita grubego oraz szerszego dostępu do celowanych terapii lekowych.
Epidemiologia raka jelita grubego
Rak jelita grubego (RJG) jest drugim - po raku płuca - najczęściej diagnozowanym nowotworem złośliwym w Polsce. Szacuje się, że w kraju ten problem zdrowotny dotyka nawet 23 tysiące osób rocznie. U niemal 30 proc. chorych w chwili zdiagnozowania nowotwór jest w stadium zaawansowanym. Najgorsze rokowania dotyczą chorych z mutacją BRAF, która występuje u od 8 do 12 proc. pacjentów.
W trakcie niedawnego webinarium, poświęconego nowoczesnemu leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego z mutacją BRAF V600E, specjaliści podkreślali, że ten rodzaj nowotworu charakteryzuje się niezwykle agresywnym przebiegiem, a sam proces chorobowy postępuje bardzo szybko.
- Dominującymi wykładnikami klinicznymi, stwierdzanymi u chorych z rozpoznanym rakiem jelita grubego, współistniejącymi z mutacją w genie BRAF są: wiek powyżej 65 lat w chwili rozpoznania nowotworu, płeć żeńska, prawostronna lokalizacja guza, wyższy stopień zaawansowania klinicznego oraz obecność przerzutów zlokalizowanych głównie w otrzewnej, wątrobie czy płucach. Ponadto u chorych tych często rozpoznawany jest podtyp śluzowy raka oraz współwystępowanie z mutacją w genie BRAF niestabilności mikrosatelitarnych (MSI). Nowotwór ten częściej był również rozpoznawany u pacjentów rasy kaukaskiej – tłumaczył dr hab. n. med. Tomasz Kubiatowski, przewodniczący Lubelskiego Oddziału Polskiego Towarzystwa Onkologicznego.
Jak wygląda obecnie leczenie raka jelita grubego?
Jak wyjaśniała dr hab. n. med. Beata Jagielska, prezes Zarządu Polskiej Koalicji Medycyny Personalizowanej – rak jelita grubego ma szanse stać się chorobą przewlekłą. Wpływają na to zarówno dostępne już, nowe terapie, jak również te innowacyjne leki, na których wprowadzenie liczą zarówno klinicyści, jak i sami pacjenci. - Oczywiście u większości chorych terapia zaczyna się od leczenia chirurgicznego, które dostosowuje się indywidualnie, w zależności do stopnia zaawansowania procesu nowotworowego i technicznych możliwości wykonania resekcji. Następnie wprowadzane jest leczenie uzupełniające - wskazuje prezes PKMP i dodaje: - Jeżeli u chorego po jakimś czasie dochodzi do nawrotu choroby, to mówimy o pierwszej linii leczenia systemowego zaawansowanego nowotworu. Jeżeli po nim dojdzie do progresji, wtedy mówimy o drugiej linii leczenia, bądź też i trzeciej. W ramach programu lekowego mamy możliwość kojarzenia chemioterapii ze wszystkimi przeciwciałami monoklonalnymi, które w tej chwili mają naukowo udowodnioną wartość czy lekami celowanymi - podkreśliła.
W przypadku pacjentów, u których diagnozę postawiono w znacznym stopniu zaawansowania choroby - drugi czy trzeci stopień – powinny zostać wykonane badania molekularne. Niestety, jak wskazuje dr Jagielska, nie jest to standardem i często pacjenci nie mają przeprowadzanej diagnostyki molekularnej. Powodem tego stanu rzeczy jest fakt, że w ośrodkach chirurgii ogólnej, gdzie trafiają pacjenci z rakiem jelita grubego nie ma możliwości rozliczania molekularnych badań diagnostycznych. W efekcie, tam gdzie wykonywanie tych badań jest uzasadnione, nie zawsze są przeprowadzane.
Dr Jagielska wskazała również, że w tej chwili, w przypadku pacjentów z RJG z mutacją genu BRAF proponowane jest leczenie standardowe, które niestety nie jest leczeniem optymalnym. Opiera się ono w pierwszej linii na samej chemioterapii, w drugiej dochodzi możliwość podania chemioterapii z bewacyzumabem bądź afliberceptem. W trzeciej linii pozostaje triflurydyna z tipiracylem.
Terapie celowane - kiedy i dla kogo?
Nowe szanse na leczenie pacjentów z rakiem jelita grubego daje leczenie celowane. Ma ono szczególne znaczenie w przypadku tzw. pacjentów źle rokujących i tych, u których wcześniej stosowane terapie nie były skuteczne. Jak podkreślili uczestnicy webinarium, to właśnie zwiększanie efektywności leczenia jest podstawą rozwoju medycyny personalizowanej.
- Zastosowanie leku celowanego molekularnie wymaga jednak szczegółowego określenia czy u danego pacjenta występuje zaburzenie molekularne, na które lek działa. Niezbędne jest wykorzystanie do tego wysoce specjalistycznych testów molekularnych, wysokiej jakości sprzętu oraz doświadczonej kadry. W przypadku innowacyjnej terapii w onkologii taka diagnostyka to krytycznie ważny element - zwracała uwagę prezes PKMP.
Specjaliści w trakcie spotkania podkreślali, że właśnie w przypadku leczenia pacjentów z przerzutowym rakiem jelita grubego bardzo ważne jest przeprowadzenie na możliwie wczesnym etapie leczenia badania na obecność mutacji genów.
Co w ścieżce terapeutycznej pacjenta zmienia diagnostyka molekularna?
Prof. Maria Sąsiadek, kierownik Katedry Genetyki Uniwersytetu Medycznego we Wrocławiu tłumaczyła, że gen BRAF koduje aktywność kinazy proteinowej, która działa na szlaku kaskady białkowej. To białko odgrywa aktywną rolę w proliferacji, różnicowaniu i zdolności do przeżycia komórek - mówiła i wyjaśniała, że w praktyce klinicznej diagnozowania raka jelita grubego najczęściej stosuje się oznaczenie statusu mutacji genów RAS (NRAS, KRAS) i BRAF, coraz częściej także statusu niestabilności mikrosatelitarnej (MSI).
Eksperci wskazywali, że dziś ocena czynników prognostycznych i predykcyjnych, które wytypują pacjentów odnoszących korzyść z terapii celowanej molekularnie jest niezmiernie istotna. I tak w raku jelita grubego ocena mutacji genów KRAS, NRAS i BRAF ma kliniczne znaczenie w ocenie odpowiedzi pacjenta na terapię anty-EGFR.
- Określenie mutacji genu BRAF ma fundamentalne znaczenie przy doborze konkretnej terapii. Każdy pacjent jest inny, dlatego personalizacja leczenia jest bardzo ważna, bo daje duże korzyści - mówiła prof. Sąsiadek. Zwróciła także uwagę, że postęp związany z szerszą wiedzą na temat etiologii genetycznej i zmian genetycznych w guzach, dał podstawy do nowej subklasyfikacji molekularnej nowotworów. Pozwolił również na zaoferowanie pacjentom badań diagnostycznych, które mogą być wykorzystane klinicznie. W ocenie prof. Sąsiadek - nie należy prowadzić badań bardzo szeroko zakresowych, jeżeli ich wyniki nie mogą być wykorzystane np. do doboru terapii.
- One dają pacjentom bardzo duży poziom niepewności, budzą oczekiwania, których potem nie można zaspokoić. Dlatego głos o zakresie diagnostyki należy do klinicysty, a genetyk odpowiada za wybór metody badań - przekonywała.
Mówiąc o tym ekspertka podkreśliła, że dla jakości wyników badań molekularnych momentem kluczowym są: etap preanalityczny (zabezpieczenie, utrwalenie i obróbka techniczna materiału tkankowego), identyfikacja tkanki nowotworowej przez patomorfologa do badań molekularnych oraz walidacja i standaryzacja metod molekularnych.
Prof. Bartosz Wasąg, kierownik Katedry i Zakładu Biologii i Genetyki Medycznej Gdańskiego Uniwersytetu Medycznego wyjaśnił, że obecnie do diagnostyki molekularnej wykorzystywany jest głównie materiał pochodzący z tkanki nowotworowej, utrwalony w formalinie, zatopiony w parafinie. Materiał ten pozwala na identyfikację wariantów zarówno somatycznych jak i germinalnych. Zmiany somatyczne są charakterystyczne dla tkanki nowotworowej, natomiast warianty germinalne występują we wszystkich komórkach pacjenta i pozwalają na identyfikację osób z rodzin wysokiego ryzyka zachorowania na nowotwory.
- Od pewnego czasu, do badań molekularnych wykorzystuje się osocze, czyli tak zwaną płynną biopsję. Mało inwazyjna procedura, polegająca na pobraniu krwi obwodowej pacjenta, pozwala na uzyskanie materiału umożliwiającego wykrycie wariantów genetycznych charakterystycznych dla tkanki nowotworowej. W mojej opinii wykorzystywanie osocza do rutynowej diagnostyki będzie coraz bardziej powszechne – powiedział ekspert.
Wpływ mutacji genów na rozwój choroby
Eksperci wskazują, że analiza mutacji w genach KRAS, NRAS, BRAF ma wartość predykcyjną i pozwala na kwalifikację chorych, którzy nie odniosą korzyści z terapii anty-EGFR. Mutacja genu KRAS (obecna w 35 proc. do 45 proc. przypadków RJG) jest istotnym czynnikiem predykcyjnym oporności na leczenie cetuksymabem i panitumumabem. Natomiast obecność mutacji genów BRAF przewiduje brak odpowiedzi na leczenie przeciwciałami anty-EGFR.
Dr Tomasz Kubiatowski zwrócił uwagę, że mutacja genu BRAF nie dotyczy tylko raka jelita grubego. Początkowo kojarzona była ona z czerniakiem, a teraz także z glejakami, mięsakami, nowotworami jajnika, płuca czy rakiem brodawkowatym tarczycy.
- Najczęstsza mutacja BRAF V600E powoduje ok. 10-krotne zwiększenie aktywności kinazowej białka BRAF - wskazał klinicysta. Odnosząc się do wpływu tej mutacji na rokowanie chorego wskazał, że nie wszystkie mutacje BRAF są takie same, co przekłada się na to, jakie jest rokowanie chorych. Dane z większości dużych badań klinicznych wskazują na negatywną wartość prognostyczną mutacji BRAF V600E we wszystkich stadiach choroby. Mediana przeżycia chorych jest o około połowę krótsza niż w populacji ogólnej, a z uwagi na agresywny przebieg, mniejsza liczba chorych jest poddawana leczeniu systemowemu. Mutacje BRAF inne niż V600E wiążą się najczęściej z lepszym rokowaniem – dodał.
Dr Kubiatowski zwrócił również uwagę na związek mutacji BRAF i niestabilności mikrosatelitarnej (MSI), wynikającej m.in. z zaburzenia systemu naprawy DNA. Wybrane badania wskazują na negatywny efekt rokowniczy mutacji BRAF V600E m.in. na takie parametry jak czas przeżycia całkowitego, który jest wyraźnie krótszy w tej grupie chorych. Zdaniem dra Kubiatowskiego, dostępne badania wskazują jednak, że nie każda mutacja, która potocznie jest nazywana mutacją BRAF, wiąże się z niekorzystnym rokowaniem.
Dr hab. n. med. Barbara Radecka, ordynator Oddziału Onkologii Klinicznej Opolskiego Centrum Onkologii potwierdziła, że określenie mutacji genu BRAF stanowi biomarker mający znaczenie prognostyczne dla rozwoju procesu nowotworowego. Zwróciła jednak uwagę, że pacjenci z potwierdzoną mutacją genu BRAF i z zaawansowanym rakiem jelita grubego, to grupa rokująca najgorzej.
- Mutacja ta napędza rozwój nowotworu, jej konsekwencją jest bardzo silna stymulacja komórek nowotworu do namnażania się i inwazji. To sprawia, że choroba rozwija się niezwykle dynamicznie, dając szybko przerzuty odległe. Zdarza się, że stan pacjenta pogarsza się tak szybko, że nie jest możliwe wdrożenie odpowiedniej terapii. Mutacja ma też wpływ na gwałtownie postępujący nawrót choroby po leczeniu pierwszej linii. Radecka wskazywała także, że zidentyfikowanie tego niekorzystnego biomarkera pozwala na zaprojektowanie terapii ukierunkowanych molekularnie o charakterze przyczynowym, tj. znoszącym negatywny efekt nadmiernej aktywności kinazy BRAF. To – jej zdaniem - pozwala skuteczniej prowadzić chorych. Warunkiem jest jednak szybkie postępowanie. - Sugeruje się, aby leczenie systemowe pierwszego rzutu było możliwie jak najbardziej intensywne. Jest to wskazanie na schemat Folfoxiri, ale w ramach programu lekowego nie możemy go zastosować - podsumowała ekspertka.
Problem z kontynuacją terapii
- Wiemy, że wielu chorych z mutacją BRAF nie otrzymuje kolejnych linii leczenia. Niektóre analizy pokazują, że drugą linię leczenia otrzymuje ok. 50 proc. pacjentów, a trzecią ok. 25 proc. To oczywiście decyduje o losach tych pacjentów, bo dynamika w przypadku nawrotu oraz krótkie przeżycie w razie progresji powodują, że sytuacja chorych jest zła - komentowała dr Radecka. Zaznaczyła jednocześnie, że portfolio wszystkich dostępnych terapii dla chorych z RJG z mutacją BRAF jest bardzo szerokie i zalicza się do niego m.in. wszystkie chemoterapie, które możemy stosować w raku jelita grubego. Chorzy mają do dyspozycji leki z grupy inhibitorów, jak i przeciwciał monoklonalnych oraz leki molekularnie, ukierunkowane na szlak RAS-RAF. Dr Radecka podkreśliła również, że większość informacji na temat skuteczności tych terapii oparte jest o analizy nielicznych podgrup chorych, którzy byli uczestnikami badań klinicznych trzeciej fazy. Wiemy, że nieskuteczne są m.in. monoterapia lekami anty-EGFR czy monoterapia lekami anty-BRAF stosowanymi w czerniaku. - Natomiast nie można zapominać, że immunoterapia u chorych z mutacją BRAF V600E i niestabilnością mikrosatelitarną może odmienić losy tych chorych - zaznaczyła ekspertka.
Dr Jagielska zwróciła uwagę, że z tego powodu ważne jest, aby badania molekularne były wykonywane na możliwie najwcześniejszym etapie diagnostyki raka jelita grubego, co umożliwi jak najszybsze zastosowanie skutecznego leczenia. Tym bardziej, że - jak podkreśliła - rak jelita grubego z potwierdzoną mutacją BRAF wykazuje oporność na niektóre formy leczenia systemowego.
Leczenie ukierunkowane szansą dla pacjentów z mutacją w genie BRAF
Eksperci zwrócili uwagę, że w przypadku chorych z mutacją BRAF możliwość otrzymywania terapii ukierunkowanej molekularnie korzystnie wpływa na ich rokowania. Kombinacja leków, której skuteczność potwierdzono w badaniu III fazy BEACON CRC, to połączenie enkorafenibu z cetuksymabem.
Jak wyjaśniał prof. dr hab. Piotr Wysocki, kierownik Katedry i Kliniki Onkologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego, prezes Polskiego Towarzystwa Onkologii Klinicznej, w badaniu tym dowiedziono, że enkorafenib w skojarzeniu z cetuksymabem podany w drugiej lub trzeciej linii leczenia zaawansowanego raka jelita grubego z mutacją V600E w genie BRAF, wydłuża życie pacjentów i poprawia odpowiedź na leczenie.
Dlaczego stosować terapię złożoną z enkorafenibu i cetuksymabu? W przypadku pacjentów otrzymujących terapię złożoną z tych dwóch leków mediana czasu przeżycia wyniosła 9,3 miesiąca, podczas gdy w grupie kontrolnej mediana czasu przeżycia wyniosła 5,9 miesiąca. Odpowiedź na terapię dwoma lekami celowanymi udało się uzyskać u 19,5 proc. chorych, natomiast w grupie kontrolnej jedynie u 1,8 proc. pacjentów.
Wśród pacjentów przyjmujących enkorafenib i cetuksymab stwierdzono także zmniejszenie ryzyka pogorszenia jakości życia o 45 - 46 proc., a stwierdzone działania niepożądane wynikające ze stosowania terapii dwoma lekami obejmowały zaparcia, osłabienie, uczucie zmęczenia, czy biegunkę.
- Zablokowanie jedynie wadliwego białka BRAF skutkuje wzmożoną aktywacją receptora naskórkowego czynnika wzrostu EGFR, co przyczynia się do pobudzenia szlaków sygnałowych, prowadzących do niekontrolowanego rozrostu i podziałów komórek nowotworowych. Skojarzenie enkorafenibu z cetuksymabem - przeciwciałem monoklonalnym, skierowanym przeciw EGFR - poprawia kliniczną skuteczność przeciwnowotworową terapii, a także profil bezpieczeństwa schematu dwulekowego - wyjaśniał prof. Wysocki. Prezes PTOK wskazał, że badanie potwierdza, że tak skonstruowana terapia celowana uderza w krytyczny mechanizm zaburzony w komórkach nowotworowych i mechanizm oporności na blokadę kinazy BRAF.
- Jeżeli zastosowanie takiej terapii dwulekowej może bardzo istotnie poprawić przeżycie chorych, mając jednocześnie istotny wpływ na jakość ich życia, to oczekiwane jest, by z tej możliwości mogli korzystać polscy chorzy. Tym bardziej, że mówimy o bardzo wąskiej grupie chorych, jaką stanowią pacjenci z rakiem jelita grubego z mutacją BRAF V600E- podsumował klinicysta.
magdalena.kopystynska@cowzdrowiu.pl